Cell重磅：m6A通过引发核糖体停滞和碰撞来启动mRNA降解

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作者：王聪来源：CPHI制药在线

2025-05-08

在细胞这个精密运转的“微型城市”中，信使RNA（mRNA）分子如同快递包裹，承载着生命活动的核心指令，将来自 DNA 的遗传信息通过核糖体翻译为蛋白质，以执行生命活动。

在细胞这个精密运转的“微型城市”中，信使RNA（mRNA）分子如同快递包裹，承载着生命活动的核心指令，将来自DNA的遗传信息通过核糖体翻译为蛋白质，以执行生命活动。

N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA中最常见的化学修饰，其在特定的mRNA中富集，并发挥着调节细胞生长、分化和细胞应激反应的重要作用，m6A是由包含METTL3和METTL14的异二聚体甲基转移酶在 mRNA 上合成的m6A的主要作用是促进mRNA的降解，因此，携带m6A 的mRNA通常维持在较低水平，而这些mRNA中的许多编码关键细胞过程的重要调控因子，其上调对于激活各种细胞反应是必需的。

细胞应激反应依赖于由m6A-mRNA编码的蛋白质。例如，氨基酸耗竭压力会改变基因表达，以增强资源的保存、恢复营养水平以及提高抗压能力。这些通路通常利用富含m6A的mRNA，这些mRNA编码代谢调控因子、DNA修复通路蛋白和自噬蛋白。尽管已发现某些mRNA的水平在应激期间有所上升，但尚不清楚这些上升是否是由于抑制了m6A介导的mRNA降解所致。

2025年5月5日，康奈尔大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：m6Aalters ribosome dynamics to initiate mRNA degradation的研究论文。

该研究首次揭示了m6A 通过引发核糖体停滞和碰撞来启动 mRNA 降解的全新机制，为癌症治疗和抗衰老研究打开了新思路。具体来说，m6A 会强效诱导核糖体停滞，进而导致核糖体碰撞，m6A 位点的核糖体停滞和碰撞会招募 YTHDF 蛋白来促进 mRNA 降解。该研究还发现，当细胞处于压力应激状态（例如氨基酸缺乏）时，这种 m6A 介导的 mRNA 降解过程会被暂停，从而允许应激反应mRNA的积累并产生帮助细胞恢复的蛋白质。

总的来说，这项研究表明，核糖体的作用不仅仅是读取 mRNA 信息来合成蛋白质，还会在 mRNA 中搜寻m6A 修饰，作为启动m6A-mRNA 靶向降解的传感器。

核糖体的作用不仅仅是读取 mRNA 信息来合成蛋白质，还会在 mRNA 中搜寻 m6A 修饰，作为启动 m6A-mRNA 靶向降解的传感器。

m6A：mRNA的“定时炸弹”

m6A 是 mRNA 上最常见的化学修饰，如同在快递包裹上盖下的“限时销毁”印章。传统认知中，m6A 修饰通过招募 YTHDF 蛋白复合体直接降解 mRNA。

而这项最新研究颠覆了传统认知：m6A 真正的杀伤力，源于它对蛋白质合成机器——核糖体的精准干扰。

研究团队发现，携带m6A修饰的 mRNA 会让核糖体在特定密码子前停滞 0.5 秒以上，比普通密码子停滞时间长 3 倍。停滞的核糖体会引发后续核糖体碰撞，形成独特的“双核糖体足迹”，这些核糖体碰撞导致mRNA 降解效率提升高达70%。也就是说，m6A修饰导致核糖体在读取 mRNA 时发生“急刹车”，从而导致“连环追尾”，进而加速了mRNA 的降解。

YTHDF 的智能响应

该研究进一步揭示，碰撞的核糖体会在“事故现场”形成特殊结构界面，吸引 YTHDF 蛋白前来处理：

精准定位：YTHDF 与碰撞核糖体的结合强度比普通m6A位点高 2.3 倍；

协同作用：核糖体碰撞使 YTHDF 对 3'UTR 区域的m6A 识别效率提升 40%；

动态调节：当细胞遭遇氨基酸缺乏等应激压力时，全局翻译减速使 m6A-mRNA 半衰期延长 3-5 倍。

该研究的核心发现：

• m6A-mRNA 的降解是一个翻译依赖的过程；

• m6A 是一种强大的核糖体停滞诱导剂，会进一步导致核糖体碰撞；

• m6A 位点的核糖体碰撞可通过招募 YTHDF 以促进 mRNA 降解；

• 细胞压力应激期间的翻译抑制稳定了m6A-mRNA 以应对应激反应。

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