在2024 ESMO大会上发布、同步发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）的一项重要研究结果显示，辉瑞的创新疗法ponsegromab 的II 期临床研究达到了主要终点，即与安慰剂相比，接受ponsegromab治疗的癌症恶液质和GDF-15水平升高患者的体重与基线相比发生了显著变化。在较高用药剂量下可使癌症恶病质患者在12周内恢复约5.6%的体重，食欲、身体活动量和骨骼肌质量均有所改善。
Ponsegromab是一种针对GDF15（生长分化因子-15）的单克隆抗体。GDF15是一种蛋白质，研究发现它在恶病质等病症中起到了关键作用。辉瑞在此领域的研究并非首次亮相，但此次的进展令人瞩目。根据辉瑞的计划，将推进Ponsegromab进入三期临床试验，这意味着这款药物可能会成为一种能够治疗癌症恶病质的突破性疗法。
早在2022年，Ponsegromab注射液就获CDE临床实验默示许可，适应症为癌症相关恶液质，以及成人患者心力衰竭。这是国内首 款获批IND的GDF15单抗。
免疫耐药及恶病质潜力靶点：GDF-15
癌症相关厌食/恶病质综合征(cancer-related anorexia/cachexia syndrome, CACS)是指癌症患者在患病过程中不可控制的体重减轻，其症状包括厌食，肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。每年全球癌症死亡人数的一半（约820万人）归因于最常与恶病质相关的癌症，如胰腺癌（33万人死亡），食道癌（40万），胃癌（72万），肺癌（159万），肝（75万）和结肠直肠癌（69万）。研究表明，没有体重减轻的癌症患者有更好的预后推估，有效的治疗手段能够大大增加癌症患者的存活几率。
根据FortuneBusinessInsights，2019年全球癌症恶病质市场规模为20.2亿美元，预计到2032年将达到37.6亿美元，预测期内复合年增长率为5.0%。此外，全球范围内恶性肿瘤患者患病率不断上升，恶病质患病率也不断增加，对其有效治疗需求激增，推动市场增长。
肿瘤恶病质的临床治疗主要为营养干预和药物干预。共识仅推荐改善患者食欲的孕激素类似物、糖皮质激素以及中医药辅助治疗。截至目前，FDA尚未批准任何药物用于肿瘤恶病质的治疗。
研发端，全球首个治疗肿瘤恶病质药物阿那莫林anamorelin（日本小野制药）已于2021年在日本上市，是一种选择性GHS-R1a（促生长 激素释放激素受体）激动剂，目前仍为肿瘤恶病质靶向治疗的研究热点。
除阿那莫林外，治疗肿瘤恶病质的创新药管线主要聚焦被称为“厌食激素”的生长分化因子15（GDF15）。GDF-15是一种应激诱导细胞因子，可与后脑中的神经胶质细胞衍生的神经营养因子家族受体α样蛋白（GFRAL）结合。GDF-15-GFRAL通路已成为厌食症和体重调节的主要调节因子，并与恶病质的发病机制有关。研究表明GDF-15水平升高与体重和骨骼肌质量下降以及癌症患者的力量和生存率下降有关，以上这些因素凸显了GDF-15是潜在的治疗靶点。
另外，GDF15也被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子，与抑制免疫反应有关，并阻止了T细胞被招募到肿瘤微环境中。同时，肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15，这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此，抑制GDF15也是克服癌症标准治疗和免疫治疗（如检查点抑制剂）耐药的重要靶点。
GDF-15靶点相关的药物可以通过以下途径治疗肿瘤：减少癌症相关恶病质的发生和发展，提高癌症生存期和生活质量；干扰DC的激活和成熟；减少树突状细胞对T细胞的诱导和激活作用；阻断有效的免疫细胞外渗和肿瘤浸润；抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；通过产生和增强调节性T细胞的功能，在肿瘤组织中诱发免疫抑制。
初见曙光
截至目前，全球范围内尚未有GDF15靶点相关药物获批上市，处于临床阶段的药物数量也较少。除Ponsegromab外，开发用于克服免疫耐药及恶病质处于临床活跃阶段的仅有CatalYm的Visugromab和AVEO的Rilogrotug两款药物。值得一提的是，国内劲方医药研发的GDF15/IL-6双抗GFS202A IND也于近日获批，不久将开展1期临床，首选适应症为肿瘤恶病质（恶性肿瘤）。GFS202A有望通过双靶点协同机制提升疗效，并同时缓解炎症反应、降低抗癌治疗相关副作用。
CatalYm公司Visugromab
Visugromab是一款人源化的单克隆抗体，旨在中和肿瘤产生的GDF15来抵消免疫抑制机制，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，改善DC细胞对T细胞的激活，增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。目前已进入到2期临床研究当中。在2024年ASCO年会上，CatalYm报告了其正在进行的“GDFATHER”1/2a期试验的随访结果。数据显示，Visugromab与抗PD-1抗体nivolumab联合治疗，在非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）或肝细胞癌（HCC）的抗PD-1/PD-L1复发/难治性患者中，获得了深度和持久的抗肿瘤活性，包括几个完全反应。
AVEO的Rilogrotug
AV-380是AVEO 首 款靶向GDF15 的高效人源化抑制性 IgG1 抗体，用于治疗癌症恶病质。临床前数据显示，恶病质作为一种复杂的代谢综合征，抑制GDF15可诱导分解代谢转向合成代谢，这表明AV-380抑制GDF15可能逆转恶病质的影响。目前正在进行针对癌症患者的 1b 期临床试验。在2023年9月底于爱丁堡召开的第七届癌症恶病质会议（7th Cancer Cachexia Conference）上，AVEO公布了Rilogrotug临床1b期剂量递增研究的方案，拟探索在标准治疗（SOC）中加入Rilogrotug是否会为转移性恶病质患者带来额外的临床获益。
参考来源
1.Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski S, Roeland EJ, Naito T, Hendifar AE, Fallon M, Takayama K, Asmis T, Dunne RF, Karahanoglu I, Northcott CA, Harrington MA, Rossulek M, Qiu R, Saxena AR.Ponsegromab?for the Treatment of Cancer Cachexia.N Engl J Med. 2024 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa2409515
2.Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski SL, Breen DM, Harrington MA, Jacobs I, Qiu R, Revkin J, Rossulek MI, Saxena AR.Phase 2 study of the efficacy and safety of?ponsegromab?in patients with cancer cachexia: PROACC-1 study design.J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024 Jun;15(3):1054-1061
作者简介：@江湖之远，男，暨南大学药物化学专业硕士，曾在多家国内药企从事肿瘤新药学术推广工作，关注国内外肿瘤新药研发动态，专注于肿瘤新药领域耕耘。
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