天然产物又称为次级代谢产物，是由微生物或植物完成初级生长后在其细胞内合成的有机化合物，是微生物或植物与其他微生物或植物作战、进化需要的化合物，通常具有一定生物功能和活性，在制药、农业、化工等领域都发挥着不可替代的作用。植物源、真菌产生的萜类化合物，包括萜烯及其官能化衍生物，是迄今为止发现的种类最多，分布最广泛的次生代谢产物，其中截短侧耳素类物质有明显的抗菌活性。
一、截短侧耳素类药物的发现
随着分离技术的进步与结构测定技术的提升，天然产物作为药物先导化合物的成功实例不断出现，近年来天然产物在药物发现，特别是在抗感染领域药物发现中的作用重新引起人们的重视。
截断侧耳素，是1951年在担子菌纲侧耳菌(Pleurotus mutilus)中发现的一类广谱的三环二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类半合成衍生物的前体。截短侧耳素是细菌蛋白质合成的抑制剂，其通过结合23S rRNA的V结构域抑制蛋白合成独特的作用方式，使其与现有的抗生素种类无交叉抗性，被称作新型抗耐药菌抗生素，在治疗社区获得性肺炎、抗结核病方面有很好应用。其毒性低、抗菌谱广、耐药率低且不易产生交叉耐药的优点促使其成为近期研究的热点，即使其半衰期短、水溶性差和生物利用度低等特性又限制该类药物的发展。
二、截短侧耳素类4个药物
截短侧耳素类药物目前已经批准上市的药物有4个，2个兽用抗生素--泰妙菌素（tiamulin）和沃尼妙林（valnemulin），2个人用抗生素--瑞他莫林（retapamulin）和来法莫林（lefamulin）。
其中泰妙菌素是1951年澳大利亚Kavangh首次提出，为截短侧耳素经化学合成得到的氢化延胡索酸盐，用于防治由病原微生物引起的猪痢疾、支原体肺炎等疾病。沃尼妙林以盐酸盐形式于1999年被EMEA批准用于治疗或预防由猪痢疾短螺旋体引起的猪痢疾和肺炎支原体引起的猪地方性肺炎。
瑞他莫林是第一个人用截短侧耳素衍生物，于2007年4月批准的新的局部应用的抗菌药物。来法莫林是第一个被批准用于治疗全身感染的半合成截短侧耳素类药物。由Nabriva公司开发，2019年8月FDA批准上市，用于治疗或预防社区获得性细菌性肺炎（CABP），对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染具有良好的疗效。
三、合成生物学技术提升截短侧耳素类药物生产效率
截短侧耳素类药物与其他萜类化合物一样，在植物、菌类中含量非常少，估计提取1kg的截短侧耳素类，大概需要10吨树皮或者蘑菇，很显然地通过种植侧耳菌再提取的方法，无法满足工业化供应，故此微生物发酵生产截短侧耳素才是主流工艺。
为了提高微生物发酵生产截短侧耳素的产量，主要围绕菌种改良、发酵优化和分离纯化几方面展开研究工作。通过诱变育种改良生产菌能力，控制代谢流提高发酵产素能力，优化分离纯化工艺提升收率。但截短侧耳素产生菌的双核性质使其通过常规诱变和筛选进行菌株改良变得困难。利用RNAi介导的基因沉默降低截短侧耳素产生菌中麦角甾醇生物合成基因的表达，发酵时盐酸特比奈芬的加入影响代谢流偏向截短侧耳素的合成。控制1/4醋酸丁酯加量，在控制好提取时间10min、搅拌速率及提取次数3此时，截短侧耳素的提取率可到94.56%，等等。对于发酵周期在144h左右，出发菌株本身产能低的传统发酵，传统的技术改良有时也显得效率提升不明显。
目前研究人员已从分子层面，成功解析了截短侧耳素三环骨架的环化机制，发现在双（牻牛儿基）焦磷酸盐（geranylgeranyl diphosphate,GGPP）的质子依赖环化过程中，萜类合酶的Ⅱ类结构域催化发生环收缩形成5/6二环骨架。然后，Ⅰ类萜烯合酶结构域通过去磷酸化催化八元环的形成，同时捕获1分子水，在三环骨架的C14位上引入第一个羟基。基因簇ple由七个基因组成，分别编码一个GGPP合酶（ple4）、一个萜类合酶（ple3）、三个细胞色素P450酶（ple1/5/6）、一个短链脱氢酶/还原酶（ple7）以及一个酰基转移酶（ple2）。
这样利用合成生物学技术，挖掘萜类沉默基因簇及优化基因改造策略，在米曲霉、酿酒酵母、大肠杆菌等优秀底盘细胞中异源表达，发酵生产截短侧耳素就能很快地提升截短侧耳素类药物生产效率。
四、对于监管法规的一点补充考虑
目前应用合成生物学技术生产药物需考虑多项法规。天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂，若应用合成生物学技术开发天然产物来源药物时，得到的目标成分为结构明确的单一化合物，根据我国药品注册分类可按照化学药品管理。
当涉及细胞工厂构建等早期研究，即使生产的产品不归属于生物制品，其研究和控制仍需结合生物制品相关要求执行。
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