7月23日，拜耳1类新药BAY 2927088片的上市申请获CDE受理。据公开资料，BAY 2927088，即sevabertinib，是拜耳开发的一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效抑制突变型人表皮生长因子受体2（HER2），包括HER2外显子20插入和HER2点突变，以及表皮生长因子受体（EGFR），对突变型EGFR较野生型EGFR具有高选择性。
在美国，FDA已于2025年5月授予BAY 2927088治疗已经接受过一种系统治疗的HER2突变非小细胞肺癌适应症的优先审评资格。
在国内，BAY 2927088于2024年11月被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗携带HER2激活突变且既往接受过一种全身性治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。2025年3月，该药上述适应症被CDE纳入优先审评。笔者推测此次BAY 2927088在国内申报的适应症为：携带HER2激活突变且既往接受过一种全身性治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。
NSCLC是最常见的肺癌类型。2%~4%的NSCLC患者会发生HER2突变，且HER2突变多与其他致癌驱动因子（如EGFR、KRAS、BRAF等激活突变）以及ALK重排相斥，与患者预后不良有关。而且，与其他驱动基因突变相比，HER2突变NSCLC患者的脑转移率更高。目前，HER2突变型NSCLC的治疗尚无标准方案，化疗和免疫治疗是此类肺癌患者的当前选择，但总体疗效较为有限，临床亟需更多新型药物。
BAY 2927088有望为HER2突变型NSCLC患者的提供一种新的治疗选择。已公布的BAY 2927088二线治疗携带HER2激活突变的晚期NSCLC的1/2期研究SOHO-01结果显示：BAY 2927088用于经治HER2激活突变NSCLC的客观缓解率（ORR）为72.1%，中位缓解持续时间（DoR）为8.7个月，中位无进展生存期（PFS）为 7.5 个月。在最常见的HER2 YVMA插入突变（外显子20插入突变是HER2突变的主要突变类型，YVMA插入作为其中一个亚型，与较高的脑转移发生率和较差的化疗结果相关）患者中，BAY 2927088的ORR为90.0%，DoR为 9.7 个月，PFS 为9.9 个月。而且，BAY 2927088安全性可控。
除了用于HER2突变NSCLC的二线治疗，BAY 2927088还有望用于HER2突变NSCLC的一线治疗。目前，BAY 2927088一线治疗携带HER2激活突变的晚期NSCLC成年患者的3期临床研究SOHO-02已经启动。
此外，全球还有几款小分子药物被开发用于治疗HER2突变NSCLC，如勃林格殷格翰（BI）的Zongertinib（宗格替尼）、BlossomHill Therapeutics的BH-30643、Nuvalent的NVL-330。
其中Zongertinib进展最快，其治疗携带HER2激活突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者的上市申请正在国内接受优先审查（相关受理号为JXHS2500002)。而且，该药上述适应症也在美国接受优先审查，预计今年第三季度将收到FDA回复。若顺利，Zongertinib将成为首 款针对既往接受过治疗的HER2突变晚期NSCLC患者的口服靶向治疗药物。
Zongertinib是一种口服、不可逆、选择性HER2抑制剂，能够与野生型和突变型HER2受体（包括携带外显子20突变）的酪氨酸激酶结构域（TKD）共价结合。评估Zongertinib在携带HER2突变晚期NSCLC经治患者中的疗效的Ib期临床研究Beamion LUNG-1最新数据显示：Zongertinib的ORR为71%，DCR达96%。中位DoR达14.1个月，中位PFS为12.4个月。而且，Zongertinib持续展现出可控的安全性特征，≥3级药物相关不良事件（AE）发生率低。
NVL-330是一种新型、选择性、脑穿透性HER2抑制剂。临床前研究显示：NVL-330对HER2突变的癌细胞具有很好的治疗效果。且与其他药物相比，NVL-330在穿过血脑屏障、减少癌症扩散方面表现更好，对肠胃和皮肤的副作用较少。目前，NVL-330的1期临床试验HEROEX-1正在进行中，旨在评估NVL-330对此前接受过治疗的晚期HER2突变BSCLC患者的安全性、耐受性以及疗效。
说起HER2激活突变NSCLC，近年NMPA批准了两款ADC，即阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗和恒瑞医药的SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）。其中德曲妥珠单抗于2024年10月被NMPA批准，用于治疗存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
瑞康曲妥珠单抗是首个获批用于HER2突变NSCLC的中国自主研发ADC，由曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组合而成，被NMPA批准用于治疗存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
已公布的HORIZON-Lung研究数据显示:瑞康曲妥珠单抗在既往经治的晚期HER2突变NSCLC患者中的ORR达74.5%，DCR为98.9%，中位PFS为11.5个月，12个月OS率为88.2%。
总结
随着新药的获批上市，HER2突变NSCLC的治疗也逐步精准治疗时代。但相比于ADC，小分子化药无论在给药方式还是治疗成本上都具有一定优势。期待BI的Zongertinib和拜耳的BAY 2927088早日获批上市，给HER2突变NSCLC患者提供新选择。
参考资料：
1.《恒瑞医药1类新药「瑞康曲妥珠单抗」获批上市，治疗肺癌》.医药观澜.2025年05月29日
2.《ASCO 2025丨HER2突变NSCLC研究摘要速递：Sevabertinib等在研新药引领亮点》.ROMA肺癌罕见突变协作组.2025年06月01日
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