此图由AIGC生成
全球减重药物研发已进入GLP-1/GIP双靶点激动剂的新时代。该类药物通过协同激活GLP-1与GIP受体，在显著提升减重疗效的同时改善代谢综合获益，礼来替尔泊肽的突破性数据已验证其临床价值。当前竞争格局呈现多层次态势，国际药企中，礼来全面领跑，安进、再生元及罗氏加速推进III期；中国药企亦展现出强劲竞争力，恒瑞医药HRS9531注射液近期在针对中国肥胖人群的III期试验中实现19.2%的减重，并计划提交NDA；博瑞医药BGM0504的II期数据在降糖与减重方面均凸显优势，其心血管获益进一步强化差异化潜力。此外，博瑞在印度尼西亚启动BGM0504 vs 司美格鲁肽的III期糖尿病头对头试验，标志着国产双靶药物正式进军全球市场。
1、全球GLP-1/GIP双靶点减重药布局
肠促胰素（Incretin）作用下的胰岛素分泌约占餐后整体胰岛素分泌量的70%，其中葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）贡献约三分之二，比例高于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GLP-1/GIP双靶点激动剂通过协同作用，不仅能增强胰岛素分泌、改善胰岛素敏感性及抑制食欲，还具有提升基础代谢、促进脂肪分解及减轻胃肠道副作用的独特优势。替尔泊肽作为全球首个获批的GLP-1R/GIPR双靶点药物，其实现20%以上减重效果的突破性数据，充分验证了这一靶点组合的成药性，也为后续竞争者设立了疗效标杆。
图1.上市/在研GLP-1R/GIPR双靶减重药物
图片来源：国信证券研报
当前全球GLP-1/GIP双靶点减重药物研发呈现多层次竞争态势（图3）。礼来替尔泊肽作为领跑者已全面商业化，覆盖减重与糖尿病等多适应症；安进MariTide、再生元（翰森制药引进）HS-20094已进入III期阶段；此外，Viking Therapeutics的VK2735在II期VENTURE研究中展现显著潜力，176名肥胖/超重患者接受13周治疗后，最高减重达14.7%（安慰剂调整值），且减重趋势未达平台期。其口服剂型I期数据也显示5.3%的减重效果，安全性良好；
值得注意的是，罗氏通过收购获得的CT-388采用偏向性信号设计，能强力激活cAMP通路同时减少β-arrestin招募。其I期数据显示，22mg剂量治疗12周后，2型糖尿病患者HbA1c降低2.8%（安慰剂校正值），体重下降7.4%（安慰剂校正值），且64.3%不良事件为中度。
图2.CT-388 临床I期数据
图片来源：罗氏官网
与此同时，中国药企在该领域展现出强劲竞争力，恒瑞自研的HRS9531是一款恒瑞自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂，通过协同作用机制更有效地调节血糖、抑制食欲并促进减重，拟用于超重/肥胖及相关合并症、2型糖尿病等适应症。截至当前，该药已在中国开展多项临床试验，累计超过2000名受试者接受了治疗，积累了丰富的本土化数据。7月15日，HRS9531注射液在针对中国肥胖或超重人群的关键III期临床试验（HRS9531-301）中取得全面积极的顶线结果。公司计划近期在中国递交NDA，正式叩响上市大门。
博瑞医药BGM0504 II期数据凸显差异化优势，其在肥胖适应症中，15mg剂量24周治疗实现19.78%（安慰剂校正后）减重，腰围减少达12.98cm；在糖尿病领域，其降糖效果（HbA1c降幅2.48%）初步优于司美格鲁肽（1.43%）。尤为突出的是其心血管获益，收缩压降低达13.03 mmHg，为竞争增添重要砝码。
2、MNC下一代减重药物布局
2024年GLP-1RA药物全球销售额达518亿美元，同比增长40%，其中减重产品增速高达121%，销售额达到141亿美元。Evaluate Pharma预测，到2030年GLP-1RA市场规模将攀升至1300亿美元，其中减重领域将以27%的年复合增长率贡献近半份额。这一巨大增量空间正驱动MNC加速布局下一代减重疗法。
图3.MNC下一代减重药物管线布局
图片来源：开源证券研报
这其中多靶点激动剂开发如火如荼，口服给药与长效制剂成为突破方向（图5）。 礼来布局三靶点激动剂Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR），预计2025年下半年读出III期数据，其口服小分子GLP-1 Orforglipron的III期数据也将在2025年第三季度揭晓。诺和诺德则通过引进联邦制药的三靶点激动剂UBT251强化管线。罗斥资31亿美元收购Carmot获得其GLP-1R/GIPR双靶点激动剂及口服小分子CT-388，并投入53亿美元与Zealand合作开发胰淀素类似物。
此外，“减脂保肌+代谢修复”正重塑减重治疗标准，ActRII与Myostatin靶点崭露头角。 传统GLP-1类药物减重伴随显著的肌肉流失，新一代疗法通过靶向ActRII、Myostatin等通路实现代谢升级。礼来Bimagrumab（ActRIIA/B单抗）联合司美格鲁肽治疗72周的数据显示，减重22.1%的同时，脂肪减少贡献了92.8%的体重下降，肌肉流失率低至2.9%；来凯医药的ActRIIA单抗LAE102在首次人体研究中展现出良好安全性，无腹泻报告，不良事件多为轻度；再生元Trevogrumab（Myostatin抑制剂）联用司美格鲁肽24周减少瘦体重流失50.8%，ScholarRock的Apitegromab联用替尔泊肽也实现54.9%的瘦体重保护率。这些数据验证了“减脂增肌”路径的可行性（图5）。
值得注意的是，胰淀素（Amylin）成为下一代核心靶点，诺和诺德领跑复方与双靶单分子开发。 Amylin通过调节饱腹感、延迟胃排空协同GLP-1增强减重效果，且胃肠道副作用更低。诺和诺德GLP-1/Amylin复方制剂CagriSema在III期REDEFINE 1研究中68周减重达22.7%，40.4%受试者减重≥25%，疗效超越现有药物。其突破性在于单分子双靶点激动剂Amycretin：皮下注射36周减重24.3%（60mg组），口服制剂12周最高剂量组减重13.1%，均未现平台期，减重潜力显著。罗氏与Zealand合作开发的Petrelintide（16周减重8.6%）、礼来Eloralintide（LY3841136）（12周减重11.3%）也快速推进临床（图5）。Amylin靶点已成为MNC重金押注的新高地。
结语
国际巨头通过多靶点药物、口服制剂及“减脂保”新靶点布局下一代疗法；中国药企凭借快速临床推进与本土化数据积累，逐步跻身全球竞争核心。随着礼来、诺和诺德等MNC加码胰淀素（Amylin）靶点，减重药物研发将加速向“多靶协同、代谢重塑”的2.0时代进化，而中国力量在全球管线中的角色亦将从跟随者转向关键参与者。
参考资料
https://mp.weixin.qq.com/s/Dk7qXKBsVlGOL9jMd7yqkA
https://www.roche.com/investors
https://www.hengrui.com/RD/pipeline.html
https://professional.diabetes.org/scientific-sessions
国信证券、开源证券研报、各种公开资料等
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