皮肤光老化发生机制及其预防治疗

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作者：小米虫来源：CPHI制药在线

2025-08-15

皮肤光老化是由长期反复的日光照射引起的皮肤损伤，是皮肤发生外源性老化的最主要原因。

光老化

皮肤光老化是由长期反复的日光照射引起的皮肤损伤，是皮肤发生外源性老化的最主要原因。皮肤光老化的临床表现主要包括皱纹、松弛、皮肤干燥粗糙等。此外，还包括色素沉着或减退、伤口愈合能力下降等改变。光老化不仅会给人带来衰老的外观，也会引起光相关皮肤病，还与多种光相关的炎症性和免疫性皮肤病的发生发展密切相关，严重者甚至诱发皮肤恶性肿瘤。皮肤光老化的病理损伤过程复杂，涉及紫外线（UV）引起的炎症反应、氧化应激、DNA损伤、线粒体功能障碍、胶原蛋白含量减少、细胞外基质降解及自噬失衡等多重生物学过程。这些损伤机制之间相互影响，造成皮肤结构和功能的变化，致使皮肤出现干燥、粗糙、松弛、皱纹和色素沉着等光老化现象。

1、免疫炎症

免疫抑制与炎症反应是导致皮肤光老化产生的重要机制之一。"炎性衰老"是以体内各种促炎性细胞因子水平升高为主要特征的衰老，并引发一系列与衰老相关的疾病。此外，促炎性细胞因子如IL-6可以促进衰老细胞的形成，衰老细胞不仅能促进老化过程，而且会分泌大量"衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)"，包括促炎性细胞因子、生长因子、趋化因子、白介素类等，这些SASP可通过促进ROS的产生和激活相关的炎症通路来诱导皮肤衰老。

2、氧化应激

活性氧（ROS）在皮肤细胞中扮演着双重角色。生理水平下，ROS作为重要的信号分子，参与调节细胞增殖、分化、信号传导及氧稳态等多种过程，促进免疫、修复以及生长等生理功能。皮肤细胞的发色团吸收UV后，与分子氧作用产生ROS(如H2O2、·OH)。机体本身存有酶和非酶两类抗氧化系统：超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)等组成酶类抗氧化系统；维生素C、维生素E、类胡萝卜素和多酚等为非酶类抗氧化系统。当异常产生的ROS超出细胞的抗氧化防御能力时，会直接破坏机体内的氧化和抗氧化平衡，同时又会作为第二信使影响下游传递通路，调节MAPK、核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)等转录因子的活性，导致细胞损伤和功能障碍，甚至引发与癌症相关的氧化性损伤。为此，机体往往会通过刺激黑色素合成、增强角质化、提升酶与非酶抗氧化系统活性来保护自身。

3、DNA损伤

UV可通过直接或间接作用导致DNA受损。一方面，长波紫外线（UVA）能够激发周围氧气分子生成单线态氧，氧化鸟嘌呤形成8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG)，引起DNA氧化损伤。另一方面，中波紫外线（UVB）能量较高，能够穿透皮肤表层，直接破坏DNA分子的化学键，产生环丁烷嘧啶二聚体(cyclobutane pyrimidine dimers，CPDs)和6-4嘧啶酮(6-4 pyrimidine-pyrimidone photoproduct，6-4PP)等特定类型的DNA损伤物质。这些损伤不仅破坏DNA的双链结构，还可能引发DNA序列重组，导致基因突变。研究发现，CPDs作为辐射诱导的DNA损伤产物，其累积可启动细胞内的促凋亡信号，引发细胞凋亡，加速机体衰老，甚至增加皮肤癌的发病风险。体外实验中发现，UVA可诱导人皮肤成纤维细胞(HSF细胞)衰老，激活氧化应激和DNA损伤，促进基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)的表达，导致胶原蛋白流失，皮肤受损。DNA是电离辐射的重要靶分子，紫外线诱导的DNA损伤(如碱基损伤、糖基破坏、双链断裂)会削弱皮肤屏障功能，破坏胶原蛋白和弹性蛋白，导致皮肤老化和癌变风险增加。

4、线粒体功能障碍

皮肤作为高再生性器官，其光老化进程与线粒体功能障碍密切相关。研究表明，长期紫外线暴露不仅直接诱导线粒体脱氧核糖核酸(mitochondrial DNA，mtDNA)损伤，还可通过ROS-mtDNA正反馈环路加剧基因组不稳定性，加速胶原降解和弹性纤维断裂。线粒体作为细胞呼吸和能量代谢的核心细胞器，通过氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)生成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，为皮肤表皮基底层细胞的高周转再生提供能量基础。在此过程中，呼吸链复合体Ⅰ-Ⅳ的电子传递会伴随超氧化物、单线态氧等ROS的生理性生成，其水平在正常代谢中维持动态平衡。然而，紫外线辐射等环境压力可诱导ROS爆发性累积，通过攻击DNA、蛋白质和脂质分子，破坏组织氧化还原稳态，加速生物老化进程。其中，mtDNA因邻近ROS生成位点、缺乏组蛋白保护且修复能力有限，成为氧化损伤的关键靶标。mtDNA突变导致呼吸链亚基功能失调，进一步反馈性增加ROS生成，形成"氧化损伤-功能衰退"的恶性循环，最终引发ATP合成不足与细胞更新障碍。此外，线粒体拥有母系遗传的自主基因组，其体细胞突变广泛存在于癌症等疾病中，提示靶向干预的重要性。研究证实，mtDNA耗竭是皮肤老化的根本驱动因素，而恢复线粒体功能可显著改善皮肤老化现象。

5、胶原蛋白降解、合成减少

皮肤中MMP水平升高与ROS的生成密切相关，可能是由NF-κB和核转录因子激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)共同作用的结果。ROS的异常堆积会激活热休克因子(heat shock factor，HSF)以及人永生化角质形成细胞系(HaCaT细胞)表面的特定受体，从而启动信号传导级联反应。在此过程中，ROS通过激活MAPK信号通路，上调AP-1的活性，进而促进MMP的快速产生，导致细胞外基质(extracellular matrix，ECM)被破坏，并引发HSF凋亡，从而加速胶原蛋白的降解。此外，AP-1蛋白相继又会抑制HSF细胞中转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信号通路，通过与单个细胞表面受体相互作用，TGF-β会激发抗人骨形态发生蛋白受体2/3(mothers against decapentaplegic homolog 2/3，Smad2/3)转录因子并与Smad4结合形成Smad复合物进入细胞核，最终导致真皮中胶原蛋白合成减少。NF-κB是真皮中促进MMP生成的另一种关键转录因子，在光损伤条件下，IκB降解使得NF-κB易位到细胞核中，进而上调MMP和促炎细胞因子的表达水平，这一过程不仅导致胶原蛋白碎裂和ECM塌陷，还会引发炎症反应和细胞死亡。

6、自噬失衡

自噬是真核细胞内普遍存在的一种自我维护机制，它构成了细胞满足自身代谢需求和实现自我更新的基础途径。此过程中，受损或老化的细胞会经历管状网络破裂、通透性改变以及触发线粒体去极化过程，导致膜电位丧失，进而可以激活与自噬相关的蛋白质。UV长时间照射皮肤，会促使皮肤细胞内ROS增加，打破氧化与抗氧化机制之间的微妙平衡，进而诱发线粒体损伤和氧化应激反应。研究发现，200 mJ/cm2的UVB照射HaCaT细胞会降低AKT/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的磷酸化水平，抑制自噬的负调控因子，导致自噬活动过度活跃。这促进了自噬体的形成和降解过程，加速了细胞内有用成分的降解，如蛋白质和脂质，最终引发细胞功能下降和衰老。研究表明，UVB辐射以光产物的形式可直接引起DNA损伤，也可通过抑制磷酸酶活性PTEN蛋白激活PI3K/AKT信号通路，导致识别着色性干皮病C组蛋白(xeroderma pigmentosum group C protein，XPC)的表达水平也随之下降，进而促进细胞增殖和抑制自噬过程，使得DNA损伤累积。此外，在自噬的具体机制中，微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)通过半胱氨酸蛋白酶(cysteine protease)的作用生成可溶性LC3-Ⅰ，随后LC3-Ⅰ在E1样酶和E2样酶的作用下与磷脂酰乙醇胺结合形成LC3-Ⅱ，此过程细胞损伤严重，细胞自噬水平下降，导致ROS的异常增多使炎症小体激活，从而激起炎症反应。

皮肤光老化的预防和治疗

1、光防护

防止皮肤光老化最简单有效的方法是减少紫外线的暴露和增加防晒产品的使用，包括使用防晒霜，穿戴防护衣物、帽子、太阳镜等。每日使用可抵御UVA和UVB辐射的广谱防晒霜，可以防止皮肤发生过早老化。

2、外用药物

外用维A酸类药物是皮肤光老化的一线疗法。外用维A酸类药物能够增加胶原的产生，诱导表皮增生并减少非典型角质形成细胞与非典型黑素细胞。目前用于治疗皮肤光老化的外用维A酸类药物包括维A酸、他扎罗汀和阿达帕林。外用氟尿嘧啶可改善光化性角化病患者的皮肤光老化。氟尿嘧啶的作用机制包括表皮损伤修复、伤口愈合和真皮基质重塑，从而改善皮肤外观。

3、口服药物

研究表明，二甲双胍除了有降糖作用外，还具有减少氧化应激、炎症及DNA损伤等抗老化的作用。二甲双胍可通过抑制PI3K/AKT/mTOR途径来减弱UVA诱导的皮肤光老化。抗氧化剂可以帮助中和自由基，减少氧化应激对皮肤的伤害。例如维生素C和维生素E等抗氧化剂被广泛应用于皮肤光老化的治疗。

4、光电治疗

通过光热作用刺激皮肤胶原蛋白的合成可以改善皮肤光老化。例如，剥脱性点阵激光在光老化皮肤上形成微小的剥脱或坏死区域，从而促进ECM的再生。另有研究表明，Q开关1064nm Nd:YAG激光可通过促进Ⅳ型胶原蛋白、K10、聚丝蛋白和水通道蛋白4的表达，抑制经表皮水分丢失，增加皮肤含水量，改善皮肤屏障功能。此外，强脉冲光、皮秒755nm激光、光动力治疗等也被用于面部皮肤光老化的治疗。

5、富血小板血浆治疗

富血小板血浆是富含血小板、纤维蛋白、趋化因子、上皮生长因子、胰岛素样生长因子等多种成分的自体血液制剂。研究表明，富血小板血浆治疗可以抑制紫外线照射后皮肤ROS、MDA的产生，同时提高抗氧化酶SOD、CAT和GSH-Px的活性，抑制氧化应激反应。此外，PRP预处理可下调MMP-1的表达，上调TGF-β1的表达，促进胶原蛋白的合成，预防或延缓光老化的发生。

6、干细胞治疗

干细胞因其具有无限增殖和多向分化的潜力，也被用于抗光老化的研究。干细胞来源丰富，如人脐带间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞等。多项研究表明，干细胞可通过减少氧化应激，抑制细胞凋亡，促进ECM的合成，调节炎症过程等多个途径抵抗光老化。

7、外泌体

外泌体是一种直径为30~100nm的微小细胞外囊泡，内含蛋白质、脂质、核酸(如非编码RNA、mRNA、DNA)等多种物质。外泌体的抗光老化特性已在多种体内外研究中得到验证，如外泌体可通过降低MMP的表达、增加胶原蛋白和弹性蛋白的合成、调节细胞内信号通路以及减少细胞氧化应激等再生或恢复皮肤正常生理功能。这些研究预示着外泌体在皮肤光老化中的治疗潜力。

参考资料：

[1]王克婧,孙梦迪,张振东,等.中医药防治皮肤光老化机制及应用[J].生命的化学,2025,45(05):799-811.

[2]李鹏琴,张桂云,李雪(综述),姚春丽(审校).皮肤光老化的研究进展[J].中国美容医学,2020,29(5):174-177

[3]尧阿敏,欧阳梦婷,温磊,赖维.皮肤光老化发生机制研究进展[J].皮肤科学通报,2024,41(5):562-568

作者简介: 小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。

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