肝纤维化是许多肝病的初级发展阶段，若未及时进行干预治疗，则会进一步恶化最终发展为肝硬化。肠道菌群作为人体最大的微生物群通过影响肝炎症反应对肝纤维化病理过程的进展发挥加速或延缓作用。肠道与肝脏在解剖结构及功能方面均存在关联，肠细胞与肝细胞均起源于前肠组织，且肠道内的淋巴细胞直接源于胚胎期的肝脏。肝脏具有双重供血体系，门静脉系统是主要的供血系统，而其可汇集大肠、小肠、脾脏及胃等器官的静脉血入肝，因此肝脏与肠道关系紧密。肠道菌群紊乱可促使肝纤维化的发生、发展，而肝纤维化疾病的形成也可促进肠道菌群紊乱，两者可以相互转化。肠道内血液流入肝脏可影响其代谢功能，而肠道病变也可进一步引起肝损伤，认为肠道内细菌及内毒素可侵入到肠道免疫系统造成肠源性感染，并直接影响肝脏。病理状态下，当肠道黏膜屏障被破坏，通透性提高，肠道内大量毒性物质经门静脉系统入肝，可促进肝巨噬细胞活化而排除炎症介质，致使肝脏发生病理性改变。
1、普氏粪杆菌
普氏杆菌可以从抗炎和保护肠屏障功能两个方面延缓肝纤维化的进展。研究表明，严重酒精性肝炎患者的肠道普氏粪杆菌相对缺乏，而这种细菌具有抗炎和保护黏膜的特性，其抗炎作用的部分原因是分泌的代谢物阻断NF-κB活化和IL-8分泌。在肠道中，肠道菌群通过消化碳水化合物产生短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等，并将这些脂肪酸作为肠上皮细胞的能量来源，这个过程是维持肠壁屏障完整性所必需的。其中，丁酸盐通过调节紧密连接蛋白和黏蛋白的表达有助于维持肠道屏障的完整性，而产生丁酸盐的肠道菌种之一便是普氏粪杆菌。因此，普氏粪杆菌可通过保护黏膜来阻止细菌及其代谢产物由门静脉进入肝。
2、乳酸菌
乳酸菌可通过抑制有害细菌的生成和保护肠道屏障功能减缓肝纤维化。研究发现，慢性肝病肠道微生物群显示出变形杆菌和梭杆菌属增加，拟杆菌属和乳杆菌属种类减少的现象。肝硬化时，拉氏菌科（Lachnospiraceae）和乳杆菌科减少，而肠杆菌科、产碱杆菌科和梭杆菌科显著增加。乳酸菌有助于产生细菌素，如抗生素可抑制肠杆菌科的病原体，如沙门菌（Salmonella）或志贺菌（Shigella），且乳酸菌的过氧化物酶系统对其他细菌具有抑制作用，进而可以减少由肠道进入肝的细菌，减缓肝纤维化的进程。另外，乳酸菌通过黏附在肠上皮细胞上，可保护肠上皮细胞免受病原性和侵袭性细菌的侵害，且它们的发酵产物包括 SCFA，如乳酸、丙酸或丁酸等可作为营养提供给上皮细胞，进而保护肠道屏障功能。
3、双歧杆菌
与健康人群相比，肝硬化患者双歧杆菌丰度显著下降，HBV 感染可引起免疫级联反应，诱导 T 淋巴细胞、肝细胞/胆管上皮细胞释放大量可溶性细胞间黏附因子-1损伤肝细胞，增加胶原合成，进而引发肝纤维化。双歧杆菌可抑制致病菌繁衍，平衡肠道菌群，促进机体对营养物质的吸收，增强免疫功能，进而发挥调控免疫应答的作用。双歧杆菌具有抗炎作用，可有效抑制可溶性细胞间黏附因子-1细胞因子释放和胶原纤维合成，增强降解能力，控制肝纤维化发展进程。在肝脏疾病小鼠中双歧杆菌丰度较低，同时伴随肝脏脂肪堆积、血脂异常、炎性细胞因子、内质网应激和纤维化程度较重，表明双歧杆菌降低与肝纤维化产生相关。双歧杆菌丰度降低可增加脂质代谢紊乱及炎症反应，并进一步提高 TNF-α、IL-1β及脂多糖水平增加肠道功能障碍及肝功能损害，而参与肝纤维化的进展。研究表明，肝纤维化大鼠中双歧杆菌丰度降低，且肝细胞凋亡增加，BCL-2基因表达降低，Bax表达降低，而采用双歧杆菌相关制剂后可显著改善这个现象，并通过调节 Bcl-2/Bax而抑制肝细胞调亡，控制肝纤维化进展。
4、雷氏普鲁威登斯菌
胆碱是一种必需营养素，对肝功能、大脑发育、神经功能、肌肉运动和维持健康代谢非常重要。人体可将胆碱加工成磷脂酰胆碱（卵磷脂），有助于从肝排出极低密度脂蛋白（very low density lipo⁃protein，VLDL）颗粒，防止甘油三酯在肝积聚（肝脂肪变性），进而防止肝损伤以及非酒精性脂肪肝和肝肿瘤的发生。此外，一些肠道细菌可以将胆碱转化为三甲胺（trimethlamine，TMA），通过门静脉循环转移到肝，进而转化为三甲胺 N-氧化物（trimethyl⁃amine N-oxide，TMAO）。随着 TMAO 体循环的增加，机体产生磷脂酰胆碱的水平降低，甘油三酯在肝内大量聚积导致肝损伤，进而引起肝纤维化的发生。因此，TMA 的产生与肝纤维化密切相关，而雷氏普鲁威登斯菌则是胆碱消耗和 TMA 产量最高的菌群之一，所以雷氏普鲁威登斯菌可以通过大量产生TMA导致肝纤维化并加速其发展进程。
5、大肠杆菌
大肠杆菌可通过产生酒精和增加酒精代谢产物乙醛促进肝纤维化的形成与发展。在厌氧条件下，大肠杆菌进行混合酸发酵，其主要产物是乙醇。由基于儿童 非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steato⁃hepatitis，NASH）患者的研究结果推测，结肠微生物群的代谢产物可能是NASH 患者血液酒精浓度升高的主要原因，并提出 NASH 发病的一种新机制：富含产酒精细菌（如大肠杆菌）的肠道微生物群持续产生比健康微生物群更多的酒精，酒精的诱变作用可导致ROS的生成增加，进而导致肝炎的发生。另外，非酒精性肝病和酒精性肝病都表现出乙醇及其代谢物乙醛和乙酸水平的增加。其中，乙醛与削弱肠道紧密连接、破坏肠道屏障有关，也与肠道中抗菌肽的表达下调有关。通过乙醛对肠道的作用，更多的细菌及其产物由肠道进入肝，引发炎症和适应性免疫反应，进而导致肝纤维化的发生。
6、幽门螺杆菌
幽门螺杆菌是一种普遍存在于人体胃部的致病菌，在肝脏疾病的进展、发病机制和免疫系统调节中具有关键作用。多项证据表明幽门螺杆菌在胃十二指肠外疾病尤其是肝脏相关疾病中的作用。幽门螺杆菌感染可导致易感个体患上肝炎、结肠炎和肝癌。将幽门螺杆菌感染列入原发性胆汁性胆管炎的病因名单，证据表明幽门螺杆菌感染通过诱导全身炎症介质的合成和增加肠道通透性，与肝脏炎症、纤维化和坏死有关。除了这些后果之外，细菌通过胆道移位也会导致直接的肝脏损伤，诱发甚至引发致癌过程。有研究观察幽门螺杆菌分离的细菌外膜囊泡对肝星状细胞激活和肝纤维化标志物表达的影响，发现用幽门螺杆菌衍生的细菌外膜囊泡处理肝星状细胞显著增加了纤维化标志物的表达。研究表明，幽门螺杆菌感染可能通过影响氧化应激状态、免疫交叉反应调节血脂水平、改变肠道菌群等多重机制参与肝病的病理过程。幽门螺杆菌感染肝病的患者瘦素较低，TNF-α水平较高，会影响胰腺B细胞并减少胰岛素分泌，增加肝胰岛素抵抗，进一步增加肝脏纤维化的发生。另有研究表明幽门螺杆菌感染为肝病患者肝纤维化形成的独立危险因素，提示幽门螺杆菌感染与肝纤维化密切相关，幽门螺杆菌感染通过诱发和加重全身炎症和免疫反应，引发全身脂类物质代谢紊乱和血管内皮功能障碍，从而促进肝纤维化形成。
参考资料
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[2] 郑博文,王佳慧,罗淑娟,等.肠道菌群丰度和多样性对肝纤维化的加速或延缓作用及特殊菌群的防治研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2022,36(03):217-224.
作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。
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