1.穿越血脑屏障的帕金森病多肽药物HER-096进入临床1b
在中枢神经系统疾病药物开发中，血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）长期以来被视为限制大分子药物发挥作用的主要障碍。尤其对于分子量较大、亲水性强的多肽或蛋白药物，其脑内递送往往依赖侵入性操作或借助特殊载体系统，严重制约了疗效发挥与临床可行性。然而，近日来自芬兰 Herantis Pharma 的一项进展，展示了拟肽药物在穿越血脑屏障、作用于中枢神经系统疾病中的突破性潜力。
Herantis 正在开发的一款候选药物 HER-096，是一种以 CDNF（cerebral dopamine neurotrophic factor，脑多巴胺神经营养因子）活性位点为基础，通过理性设计构建的合成拟肽分子（synthetic peptidomimetic）。HER-096 模拟 CDNF 的关键功能区域，在保留其神经保护作用的同时，克服了CDNF本体需颅内给药的技术瓶颈，具备皮下注射即可高效穿越 BBB的药代优势。
在机制上，HER-096 通过调控内质网应激相关Unfolded Protein Response（UPR）通路，帮助恢复细胞内蛋白稳态（proteostasis），从而防止毒性蛋白聚集、减缓神经元凋亡。此外，该分子还显示出抗炎作用，可减少病灶脑区的慢性神经炎症。这种多模式（multi-modal）的机制使其具有不止缓解症状，而是从根源延缓甚至阻断帕金森病进程的潜力。
从临床推进路径来看，HER-096 已完成帕金森病 1a 期临床试验，结果显示其皮下注射后的安全性良好，并成功检测到脑组织中的药物暴露水平，证明其具备跨越 BBB 的能力。目前正在进行的 1b 期研究包括两个部分：第一部分为单剂量递送至健康志愿者；第二部分为随机、双盲、安慰剂对照研究，分别在帕金森病患者中进行 200 mg 与 300 mg 剂量的两次/周皮下注射，共持续四周。该研究的主要终点为安全性与药代学参数，同时还将探索生物标志物变化与症状评分（如 MDS-UPDRS 评分）等疗效相关指标。根据 Herantis 公布的最新进展，最后一个患者队列已完成首次给药，顶线数据预计将于 2025 年 9 月公布。
HER-096 的出现，不仅代表着帕金森病治疗策略的一种体系性的突破，也为“多肽类药物如何以非侵入方式有效递送至中枢”这一业界难题，提供了新思路。作为一款基于拟肽设计、具备 BBB 穿透能力、可皮下注射递送并拥有潜在疾病修饰机制的创新分子，HER-096 为多肽药物在中枢神经系统疾病中的应用打开了新局面。
图1. HER-096的可能化学结构。
2.独特的Retro-inverso多肽设计
如图1所示，HER-096是一款全D-型氨基酸多肽。更准确的说，它是一个retro-inverso的多肽。
多肽药物因其高度特异性和良好的靶点识别能力，在多种疾病治疗中展现出独特优势。然而，其广泛应用尤其在中枢神经系统（CNS）疾病中的推广，常受限于以下两方面难题：一是易受蛋白酶降解导致血浆半衰期短，二是难以穿越血脑屏障（BBB）。为突破这一局限，科研人员发展出多种多肽稳定化策略，retro-inverso 拟肽设计便是其中具有代表性的途径之一。
图2. Retro-inverso多肽设计示意图。
所谓 retro-inverso（逆序-反构）多肽，是指将天然多肽的氨基酸序列完全反转，并将每个残基替换为对应的 d-型构型（图2）。尽管主链序列和构型发生改变，但这种反转-镜像的双重操作可以在三维空间中保留侧链的相对排列方式不发生显著变化，从而保留多肽与靶点相互作用所需的关键识别特征。由于天然蛋白酶主要识别 l-型氨基酸构成的肽键，retro-inverso 拟肽具有极强的蛋白酶抗性和优异的体内稳定性。此外，反构结构还可能影响其分子构象与疏水性，提高血脑屏障的通透性，使其具备更强的中枢递送潜力。
得益于上述结构优势，retro-inverso 多肽药物设计近年来被广泛用于以下多个方向：
• 神经退行性疾病：如帕金森病、阿尔兹海默病，用于模拟神经营养因子（如 CDNF）并增强 BBB 通透性；
• 肿瘤与自身免疫疫苗：作为抗原表位或 CTL 激活肽；
• 蛋白-蛋白相互作用抑制剂：模拟蛋白界面片段用于信号通路干预；
• 抗菌或抗病毒肽：如 HIV entry inhibitors、抗菌穿膜肽；
• 皮肤抗老化与再生产品：促进胶原合成、减少炎症，应用于护肤品开发。
HER-096 正是这一设计理念的代表性应用。根据 Herantis Pharma 提交的国际专利 WO2021/123050 A1，HER-096 来源于脑多巴胺神经营养因子（CDNF，一类新型神经营养蛋白）C 端功能片段，该区域是 CDNF 调控内质网应激和神经保护作用的核心结构。研究团队发现，CDNF 及其家族成员 MANF 虽具有显著神经保护活性，但因分子较大、代谢不稳定且难以穿越 BBB，不适合作为常规药物使用。为此，他们设计了多种由 CDNF的C 端区域衍生的 8–32 个氨基酸残基的 retro-inverso 拟肽，其中 HER-096 为最 具代表性的候选物之一。
专利明确指出，retro-inverso 的构型可在不损害生物活性的前提下，大幅度改善分子的体内药代性能。在体外实验中，retro-inverso 拟肽在大鼠和人血浆中的半衰期显著延长，稳定性大幅优于天然序列；在 3D 血脑屏障模型中也表现出更高的渗透效率。同时，HER-096 仍然保持对关键通路的功能作用：包括保护多巴胺神经元免受 MPP毒性损伤、减少 α-突触核蛋白聚集、并激活 PERK 和 IRE1 通路等 UPR 相关信号轴。
此外，专利还展示了多个 parent/retro-inverso 多肽对比实验的数据，明确证明反构设计不仅不削弱活性，反而在多项功能指标上有所提升。这一策略的成功使 HER-096 能够以皮下注射方式递送，在临床开发中避免了传统神经营养因子类蛋白所需的颅内给药路径，从而显著提升了其转化潜力与可及性。
Retro-inverso 多肽的结构设计不仅代表着多肽药物化学的一次方向性飞跃，也为中枢神经系统疾病中原本“望而却步”的多肽治疗提供了可行解决方案。HER-096 的案例展示了这一策略的实际转化能力，为未来多肽类中枢治疗药物的开发提供了重要参考与范式。
3.其它中枢神经系统疾病Retro-inverso多肽药物开发
在中枢神经系统（CNS）靶向药物开发中，穿越血脑屏障仍是关键挑战之一。为实现对脑瘤的精准递送，Ayo 等人开展了一项系统性研究，评估穿脑递送肽 A-CooP（序列：H-ACGLSGLGVA-NH）及其 retro-inverso版本在胶质母细胞瘤（glioblastoma）中的靶向能力，并探索其与脑部表达蛋白 FABP3（fatty acid binding protein 3）的相互作用。
研究表明，天然序列的 A-CooP 肽能够有效结合 FABP3，并显示出对胶质瘤模型的组织定位能力，而RI-A-CooP 多肽作为 retro-inverso 版本，采用反转序列和全 d-型构型设计，提高体内稳定性和延长血中半衰期。虽然其与 FABP3 的结合亲和力明显低于原始 l-型序列，但在荧光成像实验中，RI-A-CooP 仍然表现出对胶质瘤异种移植模型的一定组织定位能力。这表明，尽管retro-inverso多肽在高亲和力结合上存在一定损失，但其在保持靶向能力的同时显著增强了结构稳定性，使其具备进一步用于递送平台开发的潜力。
这项研究提供了两方面的重要启示：
• Retro-inverso多肽在 CNS 递送中具有结构稳定与靶向能力的可调节性，尤其适用于对小肽段依赖较少、侧链识别主导的靶点；
• BBB 穿越能力不仅取决于亲和力，还与多肽稳定性、体内循环时间、被动/主动转运机制密切相关，Retro-inverso多肽在这方面显示出良好基础。
在 2024 年发表于 Alzheimer’s & Dementia 的研究中，Aggidis 等人开发了一种新型 retro-inverso 构型的 D-型多肽 RI-AG03，用于抑制 Tau 蛋白聚集，展现出对阿尔茨海默病及其它与Tau蛋白相关疾病的潜在管理作用。RI-AG03 的设计基于 Tau 蛋白两个已知的聚集热点区域： V306QIVYK311 和 V275QIINK280，是目前文献中少数可同时靶向这两个区域的多肽抑制剂之一。通过序列优化与反构设计，RI-AG03 实现了两个关键目标：其一是通过 retro-inverso 改造构建全 d-型氨基酸序列，提高了蛋白酶稳定性和体内半衰期；其二是在保持与 Tau 聚集热点位点特异性结合的同时，有效抑制了 Tau 蛋白在体外和体内的聚集。
实验结果表明，RI-AG03 在体外能以低至 5–7 μM 的浓度有效抑制 Tau 多肽片段形成 β 折叠纤维，阻断有毒寡聚体和原纤维的生成。在果蝇模型中，RI-AG03 显著改善了人源 Tau 过表达诱导的神经退行性表型，包括眼部结构紊乱和寿命缩短，并在剂量依赖实验中显示出良好的生物活性。这些数据综合支持 RI-AG03 能穿越血脑屏障，并在体内中枢系统环境中有效发挥功能。
这项研究的重要意义在于首次系统验证了 retro-inverso 多肽在中枢神经系统疾病中的应用潜力，不仅展现了其作为稳定型多肽聚集抑制剂的功能，还提供了穿越 BBB 的实验证据和体内神经保护效果。这一成果为多肽类神经退行性疾病药物开发提供了新方向，强调 retro-inverso 构型在解决稳定性、递送性与靶点结合之间平衡的独特价值。
4. Retro-inverso多肽药物上市：任重道远
随着 HER-096 等代表性候选物进入临床阶段，retro-inverso 多肽正逐渐从概念探索走向实际应用。通过序列反转与全 d-型构型设计，这类分子在提升蛋白酶稳定性、延长体内半衰期以及增强血脑屏障穿透能力方面表现出独特优势，尤其在中枢神经系统疾病的治疗中展现出令人期待的潜力。它不仅拓展了多肽药物的结构边界，也为传统难以递送的小肽提供了全新的药物化解决方案。
然而，retro-inverso 多肽作为一种非天然构型的设计策略，其临床转化仍面临多重挑战。结构反构虽可在一定程度上保留功能，但并不总能准确复制原肽的生物活性，尤其在结合界面依赖主链构象的靶点中，可能导致功能衰减。此外，全 d-型结构的长期体内行为尚未被充分理解，免疫原性、组织蓄积以及代谢路径等问题仍需通过系统的非临床研究加以明确。在药学开发方面，如何对其进行质量控制、杂质界定和生物等效性评价，也对现有的开发范式提出了新的挑战。
尽管如此，retro-inverso 多肽的出现无疑为多肽类药物在中枢疾病领域注入了新的可能。未来，随着结构设计工具、递送平台与临床评价体系的不断成熟，这一策略有望为神经退行性疾病、脑肿瘤及其他难以治疗的中枢病症提供一类兼具稳定性、功能性与可开发性的创新药物形式。HER-096 的推进只是起点，而非终点。retro-inverso 多肽真正的潜力，才刚刚开始被认识和释放。
Ref.
Preston, G. W. Different directions for retro-inverso peptides. J. Peptide Sci. 2022. 28, e3384
Ayo A, Figueras E, Schachtsiek T, Budak M, Sewald N, Laakkonen P.. Tumor-Targeting Peptides: The Functional Screen of Glioblastoma Homing Peptides to the Target Protein FABP3 (MDGI). Cancers. 2020; 12(7): 1–19.
Aggidis A, Devitt G, Zhang Y, Chatterjee S, Townsend D, Fullwood NJ, Ortega ER, Tarutani A, Hasegawa M, Cooper A, Williamson P, Mendoza-Oliva A, Diamond MI, Mudher A, Allsop D. A novel peptide-based tau aggregation inhibitor as a potential therapeutic for Alzheimer's disease and other tauopathies. Alzheimers Dement. 2024 Nov;20(11):7788-7804.
RETRO-INVERSO PEPTIDES. HERANTIS PHARMA OYJ. WO 2021/123050 Al. 24. 06. 2021.
First patients dosed in final cohort of Phase 1b clinical trial of HER-096 for Parkinson’s disease. Herantis Pharma Press Release. 13. 05. 2025.
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