医学界曾将胰腺导管腺癌称为"不可攻克堡垒"，如今这一魔咒正在被打破。2025年9月10日，生物制药公司Revolution Medicines公布了其研发的daraxonrasib（RMC-6236）一线治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一期临床结果，数据令人振奋。
单药治疗的客观缓解率（ORR）达到47%，疾病控制率（DCR）为89%；而daraxonrasib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）方案展现出更高的缓解率，ORR为55%、DCR为90%。
这些数据意味着，曾经让医生束手无策的"癌中之王"胰腺癌，终于迎来了突破性疗法。
一、胰腺癌：曾经的癌中之王
胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，因其发病隐匿、进展迅速、治疗困难、预后极差等特点，被称为"癌中之王"。
预计美国每年约有60,000例新诊断病例，转移性疾病的五年生存率仅约为3%。大多数患者确诊时已属晚期，失去了手术机会。
过去几十年间，胰腺癌的治疗进展缓慢。晚期胰腺癌的一线标准治疗通常采用化疗方案，如改良的FOLFIRINOX方案或GnP方案，但效果有限。
FOLFIRINOX方案的ORR仅为31.6%，中位总生存期（mOS）在11.1个月；GnP方案的ORR大约在23%，mOS在8.5个月。对于二线及以上的转移性PDAC患者，联合化疗方案的ORR基本上在个位数，mOS均未超过7个月。
二、突破曙光：RAS靶向治疗的新时代
胰腺癌治疗困难的背后有多重原因。其中，RAS基因突变是关键因素之一——约90%的胰腺癌存在RAS突变。
RAS蛋白在正常情况下在细胞生长和分化中起重要调节作用，但突变会导致其持续处于激活状态，促进肿瘤生长。
然而，针对RAS突变的靶向药物研发面临巨大挑战。RAS蛋白表面相对平坦，缺乏明显的小分子结合口袋，长期以来被认为"不可成药"。
Revolution Medicines公司开发的daraxonrasib是一款口服选择性抑制剂，能够靶向处于GTP结合（激活、ON）状态的突变型及野生型RAS蛋白。该疗法在2025年6月获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗、携带KRAS G12突变的转移性PDAC患者。
Revolution Medicines公布的daraxonrasib临床数据来自其1期临床试验：
二线及以上治疗数据
在二线及以上（2L+）转移性PDAC患者中，接受每日一次300 mg daraxonrasib治疗的患者表现出良好的耐受性。
疗效方面令人印象深刻：
携带RAS G12X突变患者：确认客观缓解率（ORR）为35%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（mPFS）约8.5个月，中位总生存期（mOS）达13.1个月。
携带任何RAS突变患者：ORR为29%，DCR为95%，mPFS约8.1个月，mOS达15.6个月。
这些数据显著优于现有治疗方案，呈现出碾压性优势。
一线治疗数据
更令人鼓舞的是一线治疗的数据：
Daraxonrasib单药治疗（300mg QD）：在38例可评估患者中，ORR达47%，DCR达89%，中位随访时间为9.3个月。
Daraxonrasib联合化疗（200mg QD+GnP）：在31例可评估患者中，ORR达到55%，DCR为90%，中位随访时间为6.9个月。
多数患者在数据截止时仍在接受治疗，尚未达到中位总生存期。
安全性数据
Daraxonrasib作为单药治疗和与化疗联合使用时均耐受性良好，安全性特征与先前报告的数据一致。
在治疗1L转移性PDAC患者的研究中，Daraxonrasib单药300mg治疗队列的患者≥3级不良反应发生率为35%，而特定的≥3级不良事件仅有1例贫血。
而200mg Daraxonrasib联用GnP方案治疗队列的患者≥3级不良反应发生率为58%，包括3例肝毒性反应（2例ALT升高和1例AST升高）。
三、全球布局：Daraxonrasib的临床开发战略
基于这些积极结果，Revolution Medicines计划在2025年第四季度启动一项名为RASolute 303的三臂Phase 3试验。
该研究将评估daraxonrasib单药治疗和与化疗联合治疗相比标准化疗在一线转移性PDAC中的效果。公司正在进行的daraxonrasib单药治疗二线PDAC的Phase 3试验（RASolute 302）预计今年将完成入组，数据预计在2026年公布。
Revolution Medicines正在推动四个适应症同步进行临床三期验证：除了2L/3L转移性非小细胞肺癌已经进入三期（RASolve301研究）外，在PDAC适应症上，公司的2L转移性PDAC已经进入三期临床（RASolute 302研究），并且治疗可切除PDAC的辅助治疗、1L转移性PDAC适应症的三期临床启动也在路上，基本上做到了适应症全域覆盖。
图片来源：Revolution Medicines
四、百花齐放：胰腺癌领域的其他创新疗法
除了daraxonrasib外，胰腺癌领域还有其他令人鼓舞的研发进展。
Rezatapopt（PC14586）
PMV Pharmaceuticals公司公布的rezatapopt（PC14586）早期临床试验结果亮眼。这是一种p53靶向潜在"first-in-class"小分子，能够在八种肿瘤类型中均观察到确认的治疗应答。
在全部97例可评估患者中，总缓解率达到33%，中位缓解持续时间为6.2个月。在卵巢癌亚组的44例可评估患者中，总缓解率达到43%，中位缓解持续时间为7.6个月。
TTFields联合化疗
2025年ESMO胃肠癌大会上公布的PANOVA-3研究显示，TTFields（肿瘤治疗电场）联合化疗使局部晚期PDAC患者中位OS显著延长2个月（16.4 vs 14.2月），疼痛进展时间推迟4.5个月（14.7 vs 10.2月）。
这种非侵入性治疗还显著延缓生活质量恶化（EORTC-QLQ-C30量表7.5 vs 5.7月）。
免疫治疗组合
Talabostat联合Pembrolizumab的II期单臂试验（EXPEL PANC）显示，这种组合在化疗耐药胰腺癌患者中取得了令人鼓舞的结果。
在18例化疗耐药患者中，3例达到部分缓解（PR），4例疾病稳定（SD），疾病控制率39%。更令人振奋的是1例患者出现组织学证实的肿瘤消退。
细胞分化疗法
美国桑福德—伯纳姆医学研究所和加州大学圣迭戈分校最近在胰腺癌治疗方面取得新进展，可通过引入E47蛋白质，将胰腺癌细胞转变为正常细胞。
研究表明，单基因的过度表达，可以减少胰腺癌肿瘤细胞，并可使细胞重新编码，使其恢复到细胞的最初状态。
药物递送系统创新
东南大学梁高林团队开发了一种新型多肽-药物偶联物1-CPT-Nap，发展了一种通过癌细胞内酶控自组装的纳米纤维诱导细胞核碎裂、实现药物高效递送进核的策略。
动物实验结果显示，1-CPT-Nap对MIA PaCa-2胰腺癌的抑瘤效果是喜树碱的1.5倍，且未观察到主要器官的明显病理损伤。
随着这些创新疗法的出现，胰腺癌治疗格局正在发生重大变化。未来几年，我们可能会看到：
不同作用机制的药物联合使用可能是提高疗效的关键。例如，靶向治疗与免疫治疗结合，或与化疗药物联合，可能产生协同效应。同时，基于生物标志物的治疗选择将成为趋势。随着对RAS突变和其他分子特征的理解加深，医生能够为每位患者选择最合适的治疗方案。将有效疗法应用于更早期阶段患者是另一个重要方向。Daraxonrasib用于可切除PDAC的辅助治疗的研究正在规划中，这可能提高手术治愈率。
新型治疗不仅关注生存延长，也重视生活质量。如TTFields联合化疗被证实能延迟生活质量恶化。
尽管前景令人鼓舞，但胰腺癌治疗仍然面临诸多挑战：
耐药性问题：肿瘤细胞可能对靶向药物产生耐药性，需要开发组合策略或新一代药物来克服。
毒性管理：联合治疗可能增加毒性风险，如daraxonrasib联合化疗后≥3级不良反应发生率升高。如何平衡疗效和安全性是关键挑战。
可及性与成本：创新疗法往往价格昂贵，如何让更多患者受益于这些突破是需要解决的社会问题。
生物标志物开发：需要更好的生物标志物来识别最可能从特定治疗中受益的患者群体，避免无效治疗。
随着daraxonrasib等创新药物的出现，胰腺癌治疗正在迎来转折点。
美国加州大学圣迭戈分校穆尔斯癌症中心的Andrew M. Lowy教授指出："现在利用化疗治疗胰腺癌，患者仅仅能够生存六个月，即便治疗手段有所改善，患者所增加的寿命也是以天数来计算"。
而新的研究成果正在改变这一严峻现实，为患者提供更有希望的治疗选择。
参考文献：
1.Revolution Medicines, Inc. (2025). Daraxonrasib (RMC-6236) Phase 1 Clinical Trial Results. Retrieved from http://www.rrrry.com/art_82186.htm
2.ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2025. (2025). Breakthrough progress in pancreatic cancer immunotherapy reprogramming and new targeted therapy strategies for liver cancer. InFo Hämatologie + Onkologie. Retrieved from https://ebiotrade.com/NEWSF/2025-9/20250916003323931.htm
3.“癌症之王”疾病控制率超90%！突破性KRAS靶向小分子积极数据公布. (2025). Sina Finance.Retrieved from https://finance.sina.com.cn/stock/med/2025-09-11/doc-infqanhn6969332.shtml
4.东南大学梁高林团队. (2025). 细胞内纳米纤维形成触发细胞核碎裂以增强喜树碱的化疗效果. Cell Biomaterials. Retrieved from http://www.yueqikan.com/frontier/80381.html
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