2025 年 8 月 5 日，辉瑞在公布第二季度业绩时，突然宣布终止8个临床阶段项目，包括曾被寄予厚望的PROTAC抗癌药联合试验、唯一在研GLP-1药物以及B7-H4 ADC疗法。这一战略收缩规模之大、范围之广实属罕见，尤其GLP-1领域三度折戟后彻底归零，更折射出减肥药赛道残酷的竞争现实。
一、终止项目
1.PROTAC 药物 vepdegestrant
vepdegestrant 由 Arvinas 开发 ，是一款可口服、靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），能够诱导野生型和突变型 ER 的降解。2021 年 7 月，辉瑞以可能高达 20.5 亿美元的总交易额引进该产品全球权益。今年 6 月，vepdegestrant 向美国食品药品监督管理局（FDA）申报上市，用于治疗既往接受过内分泌药物治疗、携带 ESR1 突变的 ER+/HER2 - 晚期或转移性乳腺癌患者，成为全球首个申报上市的 PROTAC 药物。
此次辉瑞终止的两个 vepdegestrant 临床项目，分别是联合 CDK4/6 抑制剂哌柏西利二线治疗 ER+/HER2 - 晚期或转移性乳腺癌患者的 II 期 VERITAC 4 研究，以及联合在研 CDK4 抑制剂 atirmociclib 一线治疗 ER+/HER2 - 晚期或转移性乳腺癌患者的 II 期研究 。不过，这两项联合试验的终止，目前并未影响 vepdegestrant 单药的上市进程。
2.GLP-1 独苗 PF-06954522
PF-06954522 作为辉瑞在临床阶段仅存的 GLP-1 药物，其在慢性体重管理 I 期研究中的失利，意味着辉瑞在 GLP-1 赛道布局几乎全军覆没。此前，辉瑞在 GLP-1 赛道已屡遭挫折，2023 年每日 1 次口服 lotiglipron 因安全性问题（肝酶升高、潜在药物性肝损伤风险）被迫搁置 ；2024 年每日 2 次口服 danuglipron 因缺乏竞争力且耐受性差被舍弃 ，之后寄予厚望的每日 1 次口服danuglipron 缓释剂型又出现肝毒性隐忧而被彻底终止开发。如今 PF-06954522 的失败，彻底宣告辉瑞在这一热门减肥降糖赛道的折戟。
3.B7-H4 ADC
felmetatug vedotin 是辉瑞收购 Seagen 所得的一款 B7-H4 ADC 药物，用于治疗晚期实体瘤。目前 B7-H4 ADC 赛道竞争激烈，虽然辉瑞对该药物寄予厚望，但在评估现有临床数据后认为，其不太可能在晚期实体瘤患者（包括三阴性乳腺癌）的标准化疗方案中取得有意义的改善，因此决定终止 I 期研究 。而与此同时，由 GSK / 翰森合作开发的 HS-20089 已推进至 III 期临床阶段，在该赛道处于领先地位。
二、PROTAC 明星的困境：联合疗法为何被砍？
vepdegestrant 作为全球首个申报上市的 PROTAC 药物，在乳腺癌治疗领域备受关注。其单药治疗携带 ESR1 突变的 ER+/HER2 - 晚期或转移性乳腺癌，已获 FDA 受理，这无疑是 PROTAC 技术发展的一个重要里程碑 。然而，辉瑞却在此时做出终止两项关键联合用药试验的决策，着实令人意外。一项是联合 CDK4/6 抑制剂哌柏西利的二线治疗试验，另一项是联合在研 CDK4 抑制剂atirmociclib 的一线治疗试验 。这种单药进展顺利与联合试验终止的矛盾情况，引发了业界的诸多猜测和深入探讨。
从联合用药毒性叠加风险来看，CDK4/6 抑制剂常见的不良反应如骨髓抑制，可能在与 vepdegestrant 联合使用时进一步加重，对患者的耐受性和安全性构成挑战 。多种药物联用可能引发复杂的药物相互作用，影响药效甚至产生新的毒副作用，这使得辉瑞在权衡利弊后，对联合试验持谨慎态度。
商业化优先级调整也是重要因素。辉瑞或许认为，当前集中资源推动 vepdegestrant 单药上市，是实现商业价值最大化的策略。单药上市不仅能更快地满足市场对新型乳腺癌治疗药物的需求，还能降低研发成本和风险 。在资源有限的情况下，优先确保单药上市的成功，有助于辉瑞在 PROTAC 药物市场占据先机，后续再根据单药的市场表现和临床反馈，考虑联合疗法的开发。
此外，竞品进度压力也不容忽视。阿斯利康等药企同类 PROTAC 药物研发加速推进，给辉瑞带来了紧迫感。如果辉瑞在联合疗法上耗费过多时间和资源，而竞品的单药或联合产品率先上市，辉瑞将面临巨大的市场竞争压力 。因此，辉瑞选择聚焦单药，加快上市步伐，以在激烈的市场竞争中取得优势地位。
这一系列决策也反映出，PROTAC 技术虽前景广阔，但在联合用药方面仍面临着诸多挑战，包括药物相互作用的复杂性、安全性评估的难度以及市场竞争带来的不确定性 。
三、GLP-1 三连败：口服减肥药梦碎之路
1.三年溃败历程
2015 年，辉瑞与索赛医药合作，开启了在 GLP-1 赛道的征程，推出了洛替格鲁肽（Lotiglipron）和达努格鲁肽（Danuglipron）两款口服小分子药物 。然而，2023 年 6 月，Lotiglipron 在 2 期临床试验中，受试者出现转氨酶升高，暴露出肝损伤风险警报，辉瑞紧急叫停该项目 。仅半年后，2023 年 12 月，每日两次给药的 Danuglipron 在 2b 期临床试验中，因患者胃肠道不耐受比例太高，高达 73% 的患者出现恶心，47% 的患者出现呕吐，25% 的患者出现腹泻 ，超过 50% 的患者因副作用中止治疗，使得这款药物再次铩羽而归。
辉瑞并未放弃，对 Danuglipron 进行剂型改良，开发每日一次的优选缓释制剂，试图改善耐受性问题 。但在 2025 年 4 月，最新临床结果显示，一名无症状的受试者在使用改良剂型后出现潜在的药物性肝损伤，虽停药后症状恢复正常 ，但辉瑞综合所有临床数据及监管机构的建议，最终决定终止该药物的开发。随着 Danuglipron 的失败，辉瑞在 GLP-1 赛道的布局基本宣告全军覆没，曾经的雄心壮志化为泡影。
2.致命伤分析
从药物特性来看，小分子口服制剂在平衡生物利用度与毒性方面存在天然难题 。GLP-1 受体结构复杂，小分子药物为了达到与多肽类药物相似的效果，需要在体内达到较高浓度 ，这就增加了药物的毒性风险。小分子药物通常是从头设计，与内源性多肽相比，在人体内容易产生何种反应存在不确定性，脱靶效应可能导致更高的不良反应发生率 ，还可能与非 GLP-1 受体发生交叉反应，进一步增加肝毒性风险。为了快速达到有效血药浓度，小分子药物可能加重肝脏代谢负担，引发潜在的代谢功能问题 。
在市场环境方面，目前 GLP-1 市场由注射剂主导，如诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽等注射剂型在市场上占据领先地位 。这些注射剂经过长期临床验证，疗效和安全性得到广泛认可 。辉瑞的小分子口服 GLP-1 药物在疗效上并没有展现出突破性优势，难以与现有注射剂产品竞争 。诺和诺德的口服版司美格鲁肽已抢占先机，于 2025 年 1 月登陆中国市场，50 毫克剂型在68 周临床试验中的平均减重达 15.1% ，这使得辉瑞在口服 GLP-1 领域面临巨大的竞争压力，市场份额被严重挤压。
3.新的希望？
不过，辉瑞似乎还未彻底放弃 GLP-1 赛道。根据医药魔方数据库，辉瑞在 2025 年 5 月公开了一个全新的 GLP-1 相关抗体偶联药物专利 。该专利涉及的药品类别为创新药、生物药、抗体、肠促胰岛素通路药物，靶点包括 GLP-1 受体（GLP-1R）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽受体（GIPR） ，作用机制为 GLP-1R 激动剂、抗 GIPR 抗体偶联药物 。从研发赛道排名来看，在全球和中国研发赛道均排名第 一 。这表明辉瑞试图通过抗体偶联药物这一新技术平台，在 GLP-1 赛道另辟蹊径。
然而，抗体偶联药物的研发同样充满挑战，需要解决抗体与药物的偶联工艺、药物释放的精准控制、潜在的免疫原性等问题 。目前该专利处于临床前阶段，距离上市还有很长的路要走 ，其能否成功开发并在市场上取得一席之地，仍存在诸多不确定性 。但这一举措也显示出辉瑞在 GLP-1 赛道持续探索的决心，未来其发展动向值得行业密切关注。
四、ADC 战线收缩：B7-H4 赛道提前弃赛
辉瑞终止 felmetatug vedotin（B7-H4 ADC）治疗晚期实体瘤的 I 期研究，背后有着深层次的竞争因素。在 B7-H4 ADC 赛道，翰森制药与 GSK 合作的 HS-20089 已处于领先地位，推进至 III 期临床阶段 。HS-20089 在实体瘤 I 期研究中初步展现出治疗潜力，截至 2023 年 4 月 11 日，44 例晚期实体瘤（41 例乳腺癌，2 例卵巢癌，1 例子宫内膜癌）患者接受了 0.7 - 7.2mg/kg HS-20089 治疗 。在 33 例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为 24.2%（8/33），疾病控制率（DCR）为 63.6%（21/33） 。三阴性乳腺癌（TNBC）亚组患者的 ORR 更是达到 37.5%（6/16），其中 4.8mg/kg 或 5.8mg/kg 剂量组患者的 ORR 达到 41.7%（5/12） 。这些积极的数据，使得 HS-20089 在该赛道占据了有利的竞争位置。
相比之下，辉瑞的 felmetatug vedotin 在临床数据上未能展现出足够的优势，难以在激烈的竞争中脱颖而出 。在评估现有临床数据后，辉瑞认为 felmetatug vedotin 不太可能在晚期实体瘤患者（包括三阴性乳腺癌）的标准化疗方案中取得有意义的改善 。继续投入资源进行研发，不仅面临着较高的失败风险，而且即使成功上市，在市场上也可能难以与 HS-20089 等竞品竞争，因此辉瑞果断选择终止该项目。
辉瑞在 B7-H4 ADC 赛道的退出，反映出当前 ADC 领域竞争的激烈程度以及靶点扎推带来的问题 。随着 ADC 技术的发展，众多药企纷纷布局这一领域，导致靶点集中在一些热门分子上，如 B7-H4、HER2、TROP2 等 。这种靶点扎推的现象，使得 “第二梯队” 的 ADC 产品生存空间被严重挤压 。除了翰森制药 / GSK 的 HS-20089 在 B7-H4 ADC 赛道领先外，还有其他药企也在该靶点上进行研发，市场竞争异常激烈 。
在这种竞争环境下，资源整合潮逐渐兴起 。药企为了提高竞争力，通过并购、合作等方式整合资源，优化研发管线 。一些小型药企可能会因为缺乏资源和技术优势，难以在竞争中立足，从而被大型药企收购或合作 。而大型药企则通过整合资源，集中力量开发更有潜力的产品，提高研发效率和成功率 。
辉瑞作为全球知名药企，在 B7-H4 ADC 赛道的败退，也可能促使其转向更前沿的靶点布局 。寻找尚未被充分开发、具有独特作用机制的靶点，有望避开激烈的竞争，开发出具有差异化优势的 ADC 产品 。目前，一些新兴靶点如 CD25、CDH17 等逐渐受到关注，辉瑞也已启动全球首个 CD25 ADC 临床试验 ，这或许是其在 ADC 领域寻求新突破的信号 。随着行业的发展，ADC 领域的竞争将不仅仅局限于产品本身，还包括靶点的创新和研发策略的优化 。
总结
此次管线大清洗，是辉瑞面对GLP-1困局与ADC红海的一次战略重整。尽管砍项目背后是数十亿美元的沉没成本，但巨头展现的决断力值得深思：当口服GLP-1小分子技术路线被反复证伪，及时止损比盲目跟风更需要勇气；当ADC赛道陷入同质化厮杀，退出非核心战场或是更高明的卡位。
值得玩味的是，辉瑞在GLP-1领域的专利火种仍未熄灭，那些聚焦“抗体偶联”的新概念疗法，或许正暗藏下一轮技术革命的伏笔。医药创新的战场上，撤退从不是终点，而是资源重配的序曲。
参考来源：辉瑞官网
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