当医药巨头礼来在8月7日交出一份亮眼的Q2财报时，同步曝光的4个临床项目终止消息更值得玩味。从银屑病到脂肪肝，从镇痛药到免疫疗法，这些曾被寄予厚望的"潜在首 创新药"（FIC）接连折戟，涉及交易总金额超亿美元。在创新药研发九死一生的定律下，礼来此举绝非简单止损，而是管线战略的主动重构。
一、银屑病药物：靶点困境与招募难题
Kv1.3 是一种电压门控钾离子通道，在效应记忆 T（TEM）细胞中高度表达 。在银屑病发病机制里，TEM 细胞异常激活并释放炎症因子，引发皮肤炎症与角质形成细胞过度增殖。理论上，通过抑制 Kv1.3，能够阻断 TEM 细胞的激活与增殖，从而达到治疗银屑病的目的。礼来的 LY3972406 便是基于这一机制开发的 Kv1.3 拮抗剂，2022 年礼来支付 6000 万美元首付款从 D. E. Shaw Research 公司获得该候选药物，对其寄予厚望，期望能在银屑病治疗领域开辟新路径。
2023 年，礼来启动 LY3972406 治疗斑块状银屑病的 II 期试验（NCT06176768），计划招募 75 名患者，然而到 2025 年 5 月试验完成时，实际仅招募到 33 人，只有原计划的 1/3 左右。患者招募不足使得试验数据的可靠性与说服力大打折扣，也成为项目推进的巨大阻碍。
回顾同类靶点研发历程，阿斯利康曾研发过基于海葵毒素 ShK 的 Kv1.3 抑制剂 ShK - 186，在临床前研究中，ShK - 186 展现出对Kv1.3 的高亲和力和选择性，在动物模型里也对自身免疫疾病，如多发性硬化症、红斑狼疮、牛皮癣、类风湿关节炎、1 型糖尿病和炎症性肠病等，有一定治疗效果 。但在后续研发中，阿斯利康却放弃了该项目。主要原因在于，靶向离子通道药物面临着血脑屏障穿透难题。血脑屏障由脑微血管内皮细胞、基底膜、周细胞和星形胶质细胞等构成，是维持大脑内环境稳定的重要结构，它能阻挡有害物质进入大脑，却也限制了许多药物进入中枢神经系统。Kv1.3 不仅在 TEM 细胞表达，在中枢神经系统的神经元等细胞中也有表达。当药物抑制外周 TEM 细胞的 Kv1.3 时，如果药物穿透血脑屏障，就可能对中枢神经系统的正常生理功能产生影响，带来不可预测的副作用。LY3972406 或许也面临类似问题，尽管目前没有明确数据表明其在血脑屏障穿透方面存在问题，但从同类靶点研发困境可推测，这很可能是导致其研发失败的潜在因素之一。从 2022 年重金押注到如今折戟 II 期，LY3972406 的失败深刻体现了从基础研究到临床转化的巨大挑战。
二、镇痛药：非阿片类的希望与破灭
疼痛作为一种常见且困扰患者的症状，长期以来依赖麻醉镇痛药、阿片类药物、非甾体抗炎药等治疗 ，但这些药物存在耐受性低、毒副反应大、长期安全性差、潜在药物滥用等问题，患者急需更安全有效的镇痛药物。生长抑素受体亚型 4（SSTR4）在中枢神经系统中高度表达并介导镇痛和抗炎作用，靶向 SSTR4 的激动剂有望应用于非阿片类药物疼痛控制。2019 年，礼来以 4750 万美元首付款从 Centrexion 公司引进 mazisotine，期望它能成为解决疼痛治疗困境的 “钥匙”，作为非阿片类止痛候选药物，mazisotine 承载着礼来在疼痛治疗领域开辟新路径的厚望。
今年 6 月，mazisotine 针对糖尿病周围神经病变疼痛患者的 II 期研究（NCT06074562）完成，但从既往疗效数据来看，结果 “不尽如人意” 。在骨关节炎疼痛、下腰痛等疼痛治疗试验里，mazisotine 表现不佳。以糖尿病周围神经痛治疗试验为例，8 周时mazisotine 组数值评定量表（NRS）评分降低值与安慰剂组相比，优势并不明显 。
在当前镇痛领域，神经生长因子（NGF）抑制剂是主流研发靶点之一 。NGF 在外周痛觉过敏和炎症中发挥关键作用，参与慢性疼痛调节。抗 NGF 抗体通过阻断 NGF 与其受体结合来干扰神经系统，发挥镇痛作用 。虽然辉瑞 / 礼来合作开发的 Tanezumab 因安全性问题上市之路受阻，再生元的 Fasinumab 也因安全性问题被 FDA 叫停临床试验，但众多药企仍在积极研发针对 NGF 的抗体药物，如国内达石药业的 DS002、未名生物的 SMR7694 等已获得 NMPA 临床批件 。与 NGF 抑制剂相比，SSTR4 激动剂研发面临着独特困境。SSTR4 属于生长抑素受体家族，该家族有 5 个亚型 。SSTR4 激动剂在研发中难以实现高度的受体亚型选择性，这导致药物在作用于 SSTR4 时，可能同时影响其他受体亚型，引发一系列副作用 。比如，可能对生长激素、胰岛素等激素的分泌调节产生干扰，影响人体正常代谢功能，这成为 SSTR4 激动剂研发失败的关键因素。在 SSTR4 激动剂研发赛道，仅有mazisotine 进入 II 期临床阶段，如今礼来终止研发，使得该靶点的研发前景变得更加黯淡。
三、脂肪肝疗法：siRNA 的代谢病迷障
LY3885125 是礼来研发的一款靶向 SCAP 蛋白的 siRNA 候选药物 。SCAP 是一种内质网胆固醇感应膜蛋白，在细胞胆固醇以及脂质稳态调节中发挥关键作用 。当细胞缺乏胆固醇时，SCAP 护送固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）从内质网到高尔基体 。随后，SREBPs 被高尔基蛋白酶裂解，其 N 端区域进入细胞核并激活靶基因转录 ，这些靶基因与胆固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂的吸收与合成相关 。在代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）发病机制里，过量脂肪酸引发肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，而SCAP/SREBP 正是脂肪酸合成的关键途径 。LY3885125 的设计思路是通过 RNA 干扰机制，特异性地沉默 SCAP 蛋白的 mRNA 表达 ，从而阻断 SCAP 对 SREBPs 的护送，抑制脂肪酸等脂质合成相关基因转录，减少肝脏脂质沉积，达到治疗 MASLD 的目的 。这一设计在理论上具有创新性与可行性，为 MASLD 治疗提供了新方向。
MASLD 具有高度异质性 。从发病机制来看，虽然都涉及肝脏脂肪代谢异常，但不同患者的病因可能不同，包括遗传因素（如某些基因突变影响脂质代谢酶活性）、环境因素（如高热量饮食、缺乏运动、暴露于内分泌干扰物等）、肠道菌群失衡（有益菌减少、有害菌增加、菌群代谢产物改变影响肝脏代谢 ）以及代谢综合征相关因素（肥胖、高血压、2 型糖尿病等常与 MASLD 并存并相互影响 ）。从疾病进展与临床表现来看，不同患者的肝脏脂肪变性程度、炎症活动程度、纤维化进程差异很大 。有的患者可能仅表现为单纯性脂肪肝，病情进展缓慢；而有的患者可能迅速发展为脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化 。
这种异质性使得 LY3885125 的疗效验证困难重重 。不同病因、不同疾病阶段的患者对药物反应可能不同 。比如，对于因遗传因素导致脂质代谢关键酶缺乏的患者，单纯抑制 SCAP 可能无法有效改善肝脏脂质代谢 ；对于肠道菌群严重失衡的患者，肠道来源的内毒素等有害物质持续进入肝脏，干扰肝脏正常代谢，即使 SCAP 被抑制，肝脏病变仍可能难以缓解 。
礼来在 2 月份终止 LY3885125 的一项研究后，曾计划优化患者人群并启动新试验 ，但最终还是失败。这是因为 MASLD 的疾病分型复杂性远超预期 。目前缺乏精准有效的生物标志物来准确划分患者亚型 ，难以筛选出对 LY3885125 可能有良好反应的患者群体 。即便通过一些临床指标（如肝功能指标、血脂指标等）和影像学检查（如肝脏超声、MRI 等）进行初步筛选，也无法全面准确反映患者肝脏代谢的内在特征与疾病本质 。这一失败案例充分折射出代谢病领域精准分层的迫切性 。只有实现精准分层，明确不同亚型患者的发病机制、病理生理特征以及对药物的反应差异，才能开发出更具针对性、更有效的治疗药物 。
四、衣康酸败局：免疫调控的风险警示
LY3839840 是礼来在 2020 年与 Sitryx 公司签署协议时获得的衣康酸模拟物 。在自身免疫和炎症性疾病治疗领域，衣康酸及其相关通路成为研究热点。衣康酸是巨噬细胞等免疫细胞在炎症刺激下，由顺乌头酸脱羧酶 1（ACOD1）催化顺乌头酸生成的一种代谢产物 。它在免疫调节中发挥重要作用，能够通过修饰蛋白质半胱氨酸残基，调节免疫细胞功能 。比如，抑制炎症小体激活，减少炎症因子释放 ；调控巨噬细胞极化，使其向抗炎型 M2 表型转化 。基于这些机制，衣康酸模拟物被视为 “细胞代谢疗法” 的先锋，有望开发出治疗自身免疫和炎症性疾病的创新药物 。LY3839840 承载着礼来在这一新兴治疗领域的期望，礼来在获得该药物后，积极开展研究，并于去年对其行使选择权，准备推进其临床开发。
然而，在完成一项针对健康志愿者的 I 期试验后，礼来决定终止 LY3839840 项目 。虽然礼来未详细披露终止原因，但从近年衣康酸通路研究可推测，其可能干扰基础免疫稳态 。
2023 年发表于《Nature》的论文揭示了衣康酸在肿瘤免疫中的复杂作用 。在肿瘤微环境中，衣康酸一方面可抑制肿瘤细胞增殖和转移，通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH），使肿瘤细胞代谢受阻 ；另一方面，却能抑制树突状细胞（DC）功能，削弱其抗原呈递能力，阻碍 T 细胞激活，导致肿瘤免疫逃逸 。这表明衣康酸对免疫细胞的调节作用具有两面性。在自身免疫和炎症性疾病治疗中，若衣康酸模拟物 LY3839840 过度抑制免疫细胞活性，虽能减轻炎症反应，但可能导致机体免疫防御能力下降，增加感染风险 ；若激活免疫细胞过度，又可能加重自身免疫反应，使病情恶化 。比如，在系统性红斑狼疮等自身免疫病中，免疫系统本就处于过度激活状态，LY3839840 若不能精准调节免疫，可能进一步打破免疫平衡 。LY3839840 在 I 期试验中或许出现了类似干扰基础免疫稳态的迹象，使得礼来不得不终止研发 。这一案例警示我们，代谢免疫靶点犹如 “双刃剑”，在开发基于此类靶点的药物时，需充分考虑其对免疫稳态的复杂影响，平衡治疗效果与安全性 。
反思与展望
四条管线同时终止的"壮士断腕"，恰恰彰显礼来作为研发巨头的战略清醒：在GLP-1风暴席卷全球时，果断剥离非核心领域的高风险项目，将资源倾注于阿尔茨海默病、肥胖症等主航道。值得注意的是，被砍项目中三个涉及引进合作（D.E.Shaw/Centrexion/Sitryx），提示BD交易后的整合能力才是决胜关键。
对中国药企的启示尤为深刻：当礼来对"优化患者人群"的脂肪肝项目果断放弃时，我们是否还在为"me-too"项目的勉强推进寻找借口？创新药的残酷淘汰赛里，真正的战略家永远知道何时该按下终止键 。
参考来源：礼来官网
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