在这个炙热的夏天，中国创新药产业迎来了一轮火爆行情。期间，位于福建的A股上市公司广生堂药业股份有限公司（以下简称"广生堂"）成为了焦点。
2025年7月3日至7月16日，短短10个交易日内，其股价累计上涨超过100%。自去年7月25日的股价低点（14.16元/股）以来，短短一年时间，公司股价累计涨幅已超300%。进入2025年8月以来，股价更是一度冲到188.93元/股，现在已经稳定在100元/股以上了。
股价暴涨背后，与公司两款有功能性治愈潜力的乙肝创新药GST-HG141（奈瑞可韦）、GST-HG131获得关键突破有关。
资本狂欢的另一面，是广生堂财务端巨大压力——公司已连续4年亏损，累亏超6亿元，近日发布的2025半年报显示，今年上半年公司实现营业收入2.09亿元，同比下降4.27%；归母净利润亏损6668.81万元，同比下降85.05%。账上货币资金仅剩下约0.82亿元，资产负债率超70%。
一边是捉襟见肘的现金流，一边是核心产品已进入烧钱的临床III期，这场创新药梦想与财务现实的生死博弈，广生堂胜算几何？
广生堂的来时路
福建广生堂于2001年成立，最初产品线比较杂。以中成药和保健品起家，主要销售茵白肝炎胶囊、灵芝胶囊、降压茶等。2007 年底，广生堂拿到阿德福韦酯仿制药批文，将主营业务转向肝病类药物，主要产品为抗乙肝病毒药物、保肝护肝药物、消化系统药物等。
依靠三大抗乙肝病毒仿制药（阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦），广生堂一度叱咤国内肝病市场。并于2015年在深交所创业板挂牌上市，成为了福建省第一家在A股上市的民营药企。
上市当年，广生堂的归母净利润达1.03亿元，可以说是“上市即巅峰”。随着国家集采推进，仿制药利润大幅缩水，广生堂深受冲击。比较典型的是公司的恩替卡韦胶囊，在2019年的集采扩围中，恩替卡韦以0.27元/粒的低价在25个地区中标，显著拉低了公司的盈利水平。
自2021年以来，广生堂利润连续亏损。2021-2024年，广生堂的营业收入分别为3.7亿元、3.86亿元、4.23亿元、4.41亿元；对应实现的归母净利润分别为-0.35亿元、-1.27亿元、-3.49亿元、-1.56亿元。2025年，公司营业收入2.09亿元，归母净利润约为-0.67亿元。
事实上，广生堂早在2015年就开始向创新药企转型，并于同年启动了旨在实现乙肝临床治愈（或称“功能性治愈”）的“登峰计划”。
直面全球性难题，做抗乙肝领域勇者
乙肝由乙型肝炎病毒（HBV）引起，HBV是一种DNA病毒，其致病机制复杂。在HBV进入细胞核后，负链DNA被修补成为环状双链DNA（cccDNA），DNA经过转录后成为mRNA，mRNA在逆转录酶的作用下重新合成负链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染。源源不断的病毒复制，最终让免疫细胞疲于应付，人体难以形成有效的抗体。
据世界卫生组织统计，2022年全球约有2.54亿慢性乙肝感染者，中国患者约占全球三分之一。对于乙肝治疗，主流方案经历了干扰素和核苷（酸）类药物（NAs）两大阶段。干扰素由于副作用显著且治愈率不足10%，使用人群受限等，已逐渐退出舞台。
核苷（酸）类药物是目前乙肝治疗一线用药，这是一种天然核苷酸的类似物，通过在病毒复制的过程中被病毒掺入，使HBV的DNA复制过程受到影响。该类药物包括（恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦等），这类药物虽能有效控制病情，但难以彻底清除肝细胞内由cccDNA构成的“病毒库”。这些cccDNA在肝细胞内可以休眠状态存在数年甚至数十年，一旦停药，可能会死灰复燃，因此，核苷（酸）类药物需要终身服用。
那么，研发一种能够实现乙肝功能性治愈的药物，就成为全球医药领域的重要课题。广生堂已在该领域摸爬滚打十余年，目前已迎来胜利曙光。
专注小分子药物，剑指cccDNA
面对困境，当前乙肝治疗的理想目标是功能性治愈。即经有限疗程治疗后，血清HBsAg（乙肝表面抗原）和HBV DNA持续检测不到，HBeAg（乙肝e抗原）阴转（伴或不伴HBsAg血清学转换），残留cccDNA可长期存在，但肝脏炎症缓解、肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。
据公开资料，目前全球针对功能性治愈的在研乙肝新药近200款。从机制上看，主要分为HBsAg抑制剂、衣壳抑制剂、RNA干扰（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等类型。
广生堂或是借鉴了吉利德的经验。这家药企开创了无干扰素治疗丙肝新时达，并陆续推出一系列口服、泛基因型丙肝治疗药物（吉二代Harvoni、吉三代Epclusa、吉四代Vosevi），成为丙肝治愈王者，并因此跻身全球TOP10药企，名利双收。广生堂也是看中了小分子药物生产成本低廉、储运方便、也有彻底治愈乙肝的潜力，公司全力押注小分子抗病毒药物。
GST-HG141是一款口服乙肝核心蛋白调节剂（CAM），专门针对的就是乙肝病毒的核心部分——核衣壳。HBV核衣壳由不同基因型之间保守的核心蛋白（HBcAg）形成，通过干扰核衣壳的装配过程，可特异性地阻止病毒复制。此外，GST-HG141的独特优势在于，它还能通过抑制HBV脱壳作用，影响cccDNA的循环补充路径，逐渐耗竭病毒池。
2024年8月，广生堂发布了GST-HG141治疗慢乙肝低病毒血症（LLV）的II期临床试验结果。LLV是指，慢性HBV感染者在接受NAs等一线药物治疗至少48周以上，血清HBV DNA采用灵敏qPCR法（最低检测限为20 IU/ml或10 IU/ml）仍可检测到，但<2000IU/ml，在排除依从性问题及病毒耐药突变后定义为LLV。
LLV的危害不容忽视，临床研究表明，即使极低数量的病毒复制，仍有可能带来更高的耐药风险、病毒学突破、促进肝纤维化和肝硬化进展、增加患者的肝细胞癌风险等不良结局。而在接受一线NAs抗病毒治疗的患者中，大约有20%-40%的患者会发展为LLV。
研究结果显示，在GST-HG141联合NAs类药物治疗24周后，GST-HG141 50mg剂量组、100mg剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到84.0%和81.5%，远超对照组NAs单药治疗的抑制率（32.1%）。可以看出，联用GST-HG141带来的差异化优势较对照组极其显著。
研究还展示了GST-HG141对pgRNA的显著抑制作用。pgRNA是乙肝病毒前基因组RNA，来自于cccDNA转录过程，对pgRNA的抑制，表明对cccDNA有抑制作用。
2024年12月，GST-HG141 被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。今年7月25日，HG141的III期临床研究完成首例受试者入组并给药。8月，HG141学术发表同步跟进，其II期研究登上eClinicalMedicine（柳叶刀子刊），披露了GST-HG141对乙肝病毒pgRNA和cccDNA转录的积极信号。结果显示，在24周治疗期结束时，血清HBV DNA水平低于定量下限（HBV DNA <20 IU/mL）的受试者比例分别为：低剂量组(每日两次50mg)为84.0%（21/25），高剂量组（每日两次100mg）为81.5% （22/27），安慰剂组为32.1%（9/28）。在血清HBV pgRNA变化方面，治疗结束时，血清HBV pgRNA水平低于定量下限（1000 copies/mL）的比例分别为：低剂量组60.0%、高剂量组55.0%和安慰剂组9.5%。
另一款核心产品GST-HG131是一款口服HBsAg抑制剂，该药通过诱导HBV-RNA降解，从而阻断病毒蛋白的表达和病毒颗粒的组装，能够显著降低HBsAg水平，从而解除病毒对免疫系统的抑制。
在II期临床试验中，经过三个月给药，GST-HG131可使患者HBsAg平均降幅达87.12%，最大降幅达到97.71%，60%的患者出现显著免疫应答。
时间来到2025年7月，公司两款核心产品双双取得积极进展，包括GST-HG141的III期临床试验完成首例乙肝受试者入组给药以及GST-HG131获CDE突破性疗法认定，从而引爆资本市场。
得益于这一系列消息的刺激，广生堂的股价从长期跌势中逆转了出来。事实上，广生堂更大的战略布局在于双药协同。早在今年3月，其创新的“三联全口服方案”（GST-HG141+GST-HG131+NAs）被纳入“优化创新药审评审批试点项目”，并取得临床试验申请批准。该序贯疗法在慢乙肝治疗基石——NAs基础上，联用GST-HG141，进一步抑制乙肝病毒复制，并削减cccDNA病毒池；GST-HG131则通过降低血清抗原水平，恢复机体免疫功能，三药机制互补可能突破乙肝治愈瓶颈。据称，这一疗法有望成为全球首个口服治愈方案。
广生堂距离“乙肝临床治愈”，还有多远
尽管广生堂股价有了抬头迹象，但公司在经营层面依然面临诸多挑战。从2022年开始，公司资产负债率一直在持续攀升。如今核心产品已进入高投入的临床III期，研发费用已成为现在的广生堂难以承受之重。
为了缓解资金压力，广生堂大股东在今年1月将所持约5%股份以不足2亿元的价格转让给片仔癀旗下圆山基金，但这不到2亿的资金对创新药研发来说，显然只是杯水车薪。另外今年4月，广生堂发布定增议案，拟融资近10 亿元，其中5.98亿元拟投入“创新药研发项目”，但目前仍未成行。
除了决定生死线的资金流外，乙肝治愈难度大，罗氏等巨头都在这一领域多次折戟。GST-HG141和GST-HG131在III期临床中的主要终点读数、长期随访的疗效与安全性几何，仍未可知。
未来1-2年内，将成为广生堂能否将乙肝治愈梦想转化成商业价值的关键时期。在这场创新药梦想与现实的生死博弈中，我们希望广生堂赢。
主要参考资料：
1.公司公告
2.GST-HG141 inhibits de novo HBV cccDNA formation in cultured primary human hepatocytes.
3.《柳叶刀子刊：在研乙肝新药奈瑞可韦（GST-HG141）治疗低病毒血症慢乙肝II期临床结果发表》，肝脏时间
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