合成致死（Synthetic Lethality）是指两个非致死基因同时失活会导致细胞死亡，而单独失活其中任一基因都不影响细胞存活的现象。如果发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物抑制它的“合成致死”搭档，就可特异性的杀死癌细胞，而不危害健康细胞。这一原理为抗肿瘤药物研发提供了新思路，已被广泛用于创新药的开发。
其中最经典的案例是多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂用于BRCA1/2突变型肿瘤。2014年，全球首 款PARP抑制剂Olaparib（奥拉帕利）获FDA批准，用于携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者。“合成致死”研究开始进入大众视野。
但是几年下来，除了PARP抑制剂赛道已成功上市多款药物，其他合成致死靶点并未有药物获批上市。近年来，随着AI制药概念的兴起，为“合成致死”药物研发带来了新的可能性。
AI制药与USP1
USP1（泛素特异性蛋白酶1）是一种重要的去泛素化酶，参与DNA修复过程，具有异肽酶裂解活性和内肽酶裂解活性。USP1的异常表达与多种癌症的发生和进展相关。已有研究发现USP1在消化系统肿瘤如胆管癌、结肠癌、食管癌等表达明显升高，在头颈鳞癌和肺癌中表达也显著上调，而在肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌等表达下调。
2023年9月，英矽智能和Exelixis达成合作，Exelixis将获得英矽智能ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球开发和商业化权利。同时，英矽智能将获得8000万美元预付款，并且有资格获得后续基于临床开发、商业化和销售的里程碑付款等。
ISM3091是一款靶向USP1的潜在BIC小分子抑制剂，由英矽智能的生成式AI平台发现，具有广泛的多参数优化能力。临床前研究显示，ISM3091在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在BRCA基因突变的肿瘤细胞、同源重组修复模型中具有强效的抗增殖活性。既可作为单药使用，也可与PARP抑制剂联合使用。FDA在2023年批准了ISM3091用于治疗实体瘤患者的新药临床试验申请。
AI制药与PRMT5
PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）共有9种家族成员（PRMT1-9），其中PRMT5 是一种主要亚型，其催化的精氨酸甲基化是哺乳动物中最常见的翻译后修饰之一。另外，通过对RNA 剪接、DNA修复和细胞周期调控的表观遗传调控，在正常细胞中发挥重要作用。
目前，已有多项研究证实，PRMT5可以作为多种疾病的治疗靶点，包括传染病、心脏病和肿瘤。在肿瘤的发生发展中，PRMT5可促进细胞增殖、侵袭和迁移。研究还发现，在肿瘤细胞中，MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失会导致 MTA ( 5′-甲硫腺苷) 积累，MTA 又可与 PRMT5 形成复合物，显著抑制 PRMT5 甲基转移酶的活性。这些研究表明， MTAP 和 PRMT5 是一对合成致死搭档。
由于MTAP纯合缺失在人类癌症中发生率达10%~15%之多，而且在间皮瘤、胰腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤（GBM）等缺乏治疗药物的瘤种中的缺失频率尤为显著，因此PRMT5成为极具吸引力的合成致死靶点。
据不完全统计，全球在研PRMT5抑制剂药物约50个，AI制药也参与其中。
今年9月，晶泰科技宣布，由其助力智擎生技制药发现的新一代 PRMT5抑制剂 PEP08 已达成重要临床研发里程碑。PEP08具有高活性和高选择性，能够通过MTA协同结合模式与PRMT5结合，形成稳定的三元复合物。与第一代非选择性PRMT5抑制剂相比，PEP08的毒性及安全性优势显著，且拥有良好的血脑屏障穿透能力。
在这次合作中，晶泰科技的物理模型、AI算法与机器人实验的智能药物研发平台，结合智擎生技团队的专家经验，快速开展了药物设计。研究人员为该项目生成了百万级别的分子库，并从中精确筛选出一批药物活性与选择性表现突出的先导化合物，并且大大缩短了药物发现周期。
在海外，生物技术公司Pathos AI刚宣布完成3.65亿美元D轮融资，资金将持续投资于其专为肿瘤学构建的专有人工智能基础模型。Pathos AI创立于2020年，是一家专注于人工智能驱动肿瘤药物开发的生物科技公司。
P-500是Pathos的核心管线之一，它是一款专为脑肿瘤设计的PRMT5选择性小分子抑制剂。目前，P-500正在进行针对实体瘤（包括高级别胶质瘤和葡萄膜黑色素瘤）的I期临床试验。
AI制药与WRN
WRN，是DNA解旋酶RecQ家族的成员之一。DNA解旋酶是一类在DNA或RNA复制过程中催化双链DNA或RNA解开的生物酶，参与DNA复制、修复、转录、重组等。研究发现，在DNA错配修复（MMR）缺陷的MSI肿瘤细胞中，敲除WRN基因会发生合成致死效应，导致肿瘤细胞死亡。因此WRN成为一种合成致死新靶点，对于不响应现有疗法的MSI-H（高度微卫星不稳定）肿瘤患者具有治疗潜力。
英矽智能开发的ISM2196是一款由AI驱动发现的、具有潜在BIC潜力的WRN抑制。该药物的设计与优化过程由Chemistry42下属模块Alchemistry赋能。Alchemistry利用非平衡切换，准确且快速地估算蛋白质-配体复合物的结合自由能，为药物发现与研发过程提供助力。
在多种肿瘤模型的临床前研究中，ISM2196均表现出强大的体内抗肿瘤疗效。国内全勤浩医药、先声药业、浦合医药等企业也已布局该靶点。
英国Sanger研究院的教授曾指出：“人工智能和大数据分析正让我们从‘盲人摸象’变为‘精准导航’，大幅提升药物研发效率。”从行业大背景看，AI制药正处于快速发展期。2025年全球AI制药市场规模预计达200亿美元，超百家初创公司和大型制药企业已布局该领域。合成致死作为一种新的肿瘤治疗机制，有着较高的靶向性、临床获益性和较好的商业价值，极具吸引力的赛道，加上AI技术的助力，必将从分子设计、到临床试验等环节都会得到优化，未来整个产业生态格局也将得到改变。
主要参考资料：
1.www.insilico.com.
2.Synthetic lethality in cancer drug discovery: challenges and opportunities.
3.First-in-class chemical probes against poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibit DNA repair with differential pharmacology to olaparib.
4.Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase. Nature（2024）.
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