日前，据全球临床试验收录网站clinical trials网站，Genmab终止了一项PTK7 ADC药物PRO1107的I期临床开发，主要原因为总体获益-风险比无法支持继续开发。
PRO1107由普方生物原研。2024年，Genmab以18亿美元收购普方生物，获得了包括PRO1107在内的多个ADC管线。PRO1107的失败，再次将PTK7这一靶点推向聚光灯下。在这之前，辉瑞/艾伯维等已折戟，此次Genmab的失败，再次给PTK7靶点蒙上了一层阴影。PTK7靶点未来还有希望吗？
PTK7：起个大早，赶了晚集
PTK7（蛋白酪氨酸激酶7）是一种Wnt辅助受体,由7个胞外Ig结构域、1个跨膜区、1个近膜区等组成。作用机制上，PTK7能够与VEGFR1相互作用，参与血管生成，并且参与上皮细胞和造血细胞的迁移。在信号传导方面，PTK7直接与Wnt蛋白等相互作用，可以将WNT信号类转换为非典型的WNT/PCP信号级联。PTK7参与WNT和VEGF信号通路的调节，除了影响细胞的极性、迁移外、还影响组织再生和伤口愈合等。
已有研究表明，PTK7在正常上皮、内皮和造血组织中普遍低水平表达，而且在大多数正常组织中保持阴性，但在多种上皮癌，如结直肠癌、乳腺癌、肺癌等，以及血液瘤中过表达，同时在神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤等儿科肿瘤中也有高水平表达，这一特性使其成为有吸引力的靶点。但是自从PTK7在1999年被发现后，至今尚无相关药物获批上市。
早在2015年，辉瑞与Stemcentrx公司达成合作，获得后者研发的靶向PTK7的ADC药物Cofetuzumab Pelidotin的开发和商业化权益，该产品采用人源化单克隆抗体与微管抑制剂Aur0101偶联，用于治疗复发性NSCLC等实体瘤。2016年，艾伯维以58亿美元收购了Stemcentrx。
2020年，辉瑞和艾伯维共同开启Cofetuzumab Pelidotin的Ib期临床试验，期间试验一直在正常推进中。但是到了2023年8月，艾伯维却在官网公开的在研管线中，悄悄砍掉了Cofetuzumab Pelidotin。接着，辉瑞也宣布已终止Cofetuzumab Pelidotin的后续开发。
期间Cofetuzumab Pelidotin到底发生了什么？据2023年Cofetuzumab Pelidotin在ESMO公布的初步临床数据推断，NSCLC患者的ORR仅为19.6%，可见疗效并不让人满意。
本次跌倒的PRO1107是一款靶向PTK7的ADC，有效载荷为MMAE，linker为普方生物自主研发的新型亲水性载荷连接子LD343，最终因获益-风险比无法支持继续开发。
PTK7赛道的攻坚者
尽管挫折重重，PTK7赛道仍有继续挑战者，尤以国内药企为主，科伦博泰遥遥领先。
部分在研PTK7产品（据公开数据整理）
SKB518是科伦博泰利用自研OptiDCTM平台技术开发而成，在临床前展现了良好的有效性和安全窗。今年6月，SKB518启动了一项针对SCLC或非鳞状NSCLC患者的II期临床研究，是全球首个启动II期临床的PTK7 ADC药物。
2024年6月，Day One Biopharmaceuticals（下称Day One）宣布与MabCare Therapeutics（MabCare，总部位于中国上海）就一款创新PTK7 ADC药物MTX-13达成独家许可协议，交易总金额高达12亿美元。Day One将获得MTX-13独家开发和商业化权益，目前该药处于I期临床阶段。MTX-13采用了MabCare 自主开发的抗体，并搭载了自主开发的亲水性linker T-moiety，以及拓扑异构酶抑制剂作为payload，表现出了强大的旁观者杀伤力。在临床前模型中，MTX-13表现出了良好的药代动力学和安全性，有可能扩大目前PTK7靶向ADC的应答患者人群。
礼来的LY4175408是一款靶向PTK7的ADC产品，于今年7月登记了I期临床试验，用于NSCLC、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌的治疗。
百奥赛图的BCG033是一款靶向PTK7/TROP2的双特异性ADC，通过百奥赛图RenLite平台生成，是一种单抗结构的双抗。临床前数据显示：BCG033在三阴性乳腺癌和NSCLC的PDX模型中显示出更有效的抗肿瘤活性，且在对照ADC不响应的结直肠癌PDX模型中仍显示出强大的肿瘤杀伤能力。
虽然已有药企不断折戟，但仍有药企看好PTK7靶点，国内药企也在努力证明PTK7靶点的价值。毫无疑问，PTK7属于冷门靶点。近几年随着热门靶点陷入内卷，无论是MNC还是小型Biotech，都愿意在冷门靶点上放手一搏。在重视差异化的当下，无疑为PTK7带来更多想象空间。
参考来源：
1.clinicaltrials网站、CDE官网、相关公开数据库
2.《PTK7：探索肿瘤治疗的新前景》.多玛医药.2023-08-31
3.Umabs DB，《科伦博泰启动全球首个PTK7 ADC二期临床》
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